紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班預(yù)防老年髖部骨折術(shù)后靜脈血栓栓塞療效分析

邢寶瑞 馮娜娜 張娟 李運(yùn)美 侯秀秀 吳昊 劉文東 韓廣普

近年來(lái)，由于人口老齡化，老年髖部的發(fā)病率顯著增加，由于大多數(shù)患者是伴有骨質(zhì)疏松的老年患者，因此臨床上常采用關(guān)節(jié)置換術(shù)治療。此外每年老年髖部骨折的手術(shù)治療都在增長(zhǎng)，術(shù)后下肢深靜脈血栓的形成(deep-vein thrombosis,DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)的發(fā)生率也在增加。髖部骨折患者在住院期間和出院后發(fā)生深靜脈血栓的(venous thrombus embolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)極高，是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是髖部骨折患者在圍手術(shù)期意外死亡的一個(gè)重要因素[1,2]。相關(guān)研究表明，在沒(méi)有接受預(yù)防性抗凝治療的髖部骨折患者中，VTE的發(fā)生率高達(dá)58%[3]。盡管有報(bào)道稱(chēng)亞洲人群中VTE的發(fā)病率低于歐洲和美國(guó)人群，但最近一些研究顯示，亞洲患者在接受大型外科手術(shù)術(shù)后VTE的發(fā)生率高達(dá)31.7%[4]。傳統(tǒng)的抗凝治療由華法林組成，然而華法林需要很長(zhǎng)時(shí)間才能到達(dá)治療性抗凝作用[5]。因此華法林很少用于預(yù)防初次老年髖部骨折術(shù)后的深靜脈血栓形成。根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[6]，骨科大手術(shù)患者得分均>5分，該人群是高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)使用藥物來(lái)預(yù)防VTE的發(fā)生。個(gè)體化抗凝治療也是必要的，由于對(duì)各種預(yù)防VTE藥物的不同功效和風(fēng)險(xiǎn)缺乏共識(shí)，人們對(duì)抗凝藥物的選擇仍然存在爭(zhēng)議[7]。在骨科手術(shù)后，仍廣泛使用低分子肝素預(yù)防VTE，然而皮下注射肝素會(huì)對(duì)患者造成一定程度的損傷，并且不方便患者在日常中應(yīng)用。利伐沙班可選擇性抑制因子Ⅹα，與其活性的劑量依賴(lài)性抑制有關(guān)，該活性的最大抑制在初始給藥和穩(wěn)態(tài)給藥之間沒(méi)有明顯差異，該藥具有生物利用度高、見(jiàn)效快、口服方便的特點(diǎn)。相關(guān)研究報(bào)告了老年髖部骨折接受利伐沙班治療時(shí)有非常低的PET及PE并發(fā)癥發(fā)生率[8]?；诒驹禾厣委熂芭R床基礎(chǔ)特點(diǎn)，我院藥劑科以《醫(yī)學(xué)大辭典》中活血止痛散為基礎(chǔ)，在該基礎(chǔ)上進(jìn)行藥方的加減，制成紅原膠囊，該藥通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)觀察具有活血通經(jīng)，和血行瘀之功效[9]。本研究旨在探討紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班與單獨(dú)應(yīng)用利伐沙班在老年髖部骨折術(shù)后的抗凝治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月在滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院骨科住院的老年髖部骨折患者172例，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法，紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班組(試驗(yàn)組)與利伐沙班組(對(duì)照組)按照1∶1分配。采用GPower3.1軟件進(jìn)行樣本量大概估算，效應(yīng)量為0.5，α=0.05，1-β=0.9，樣本量為每組86例。此次研究通過(guò)了滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。研究之前充分告知患者試驗(yàn)的性質(zhì)、目的、潛在益處及風(fēng)險(xiǎn)，提供知情同意?；颊呔栽竻⒓?。2組患者在年齡、性別比、BMI、麻醉方式、住院到手術(shù)時(shí)間上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本病歷資料 n=86

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①跌倒損傷引起的髖部骨折；②受傷后24 h住院的患者；③經(jīng)X線(xiàn)或CT診斷明確的患者；④接受全款或半髖人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前檢查提示有下肢深靜脈血栓形成或既往有血栓栓塞病史正接受抗凝治療；②有出血性疾病或大出血史；③有嚴(yán)重肝病、凝血功能障礙的患者；④有抗凝禁忌癥或禁用利伐沙班。

1.3 方法 對(duì)照組患者口服利伐沙班(Bayer Pharma AG)口服，10 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥35 d；試驗(yàn)組患者在口服利伐沙班基礎(chǔ)上聯(lián)合紅元膠囊(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，成份：紅花、土鱉蟲(chóng)、三七、煅自然銅、醋延胡索、當(dāng)歸、冰片、大黃)3粒/次，3次/d，口服，連續(xù)治療35 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 術(shù)后DVT、PE的發(fā)生率：術(shù)后5 d復(fù)查雙下肢彩超(荷蘭 PHILIPS CX50)、胸部CT(德國(guó) SOMATOM Force)，術(shù)后1、3、6個(gè)月回院門(mén)診復(fù)查彩超、CT，記錄發(fā)生DVT、PE發(fā)生人數(shù)。

1.4.2 出血并發(fā)癥：臨床相關(guān)性出血是指滿(mǎn)足下列至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：致命性出血、器官性出血、血紅蛋白降低≥20 g/L或需輸注≥2個(gè)單位的全血或去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞的出血。臨床相關(guān)出血可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，再次手術(shù)，傷口血腫或并發(fā)感染。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)：記錄術(shù)前3 d、術(shù)后7 d部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)和血小板(platelet，PLT)。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后DVT、PE發(fā)生率比較 2組術(shù)后隨訪期內(nèi)DVT、PE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組出血情況比較 試驗(yàn)組中，出現(xiàn)胃潰瘍出血1例，術(shù)后血紅蛋白降低≥20 g/L 2例，術(shù)后輸注兩個(gè)單位去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞2例。對(duì)照組中，出現(xiàn)胃潰

表2 2組術(shù)后DVT、PE發(fā)生率比較 n=86,例(%)

瘍出血1例 ，出現(xiàn)十二指腸潰瘍出血1例，術(shù)后血紅蛋白降低≥20 g/L 2例，術(shù)后輸注兩個(gè)單位去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞2例。2組在臨床相關(guān)出血和術(shù)后引流量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.755,0.884)。試驗(yàn)組有3例血腫需切開(kāi)引流，1例無(wú)需切開(kāi)引流，對(duì)照組有1例需切開(kāi)引流，2例無(wú)需切開(kāi)引流。2組術(shù)后血腫病例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.700)。見(jiàn)表3。

表3 2組出血情況的比較 n=86

2.3 2組PLT、APTT、PT比較 術(shù)前3 d 2組PLT、PT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.699，P=0.097)，試驗(yàn)組APTT較對(duì)照組時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。術(shù)后7 d試驗(yàn)組PLT較對(duì)照組增多[PLT正常范圍：(100～300)×109/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。術(shù)后7 d試驗(yàn)組APTT、PT均較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005，P=0.013)。見(jiàn)表4。

表4 2組PLT、APTT、PT比較

3 討論

下肢深靜脈血栓和肺栓塞在臨床中是難以預(yù)防的。而關(guān)節(jié)置換術(shù)后導(dǎo)致的靜脈栓塞發(fā)生率高達(dá)10%[10]。我們?cè)谶@項(xiàng)對(duì)老年髖部骨折后接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者的分析中，評(píng)估了紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班與利伐沙班的療效。我們發(fā)現(xiàn)紅元膠囊聯(lián)合利伐沙班治療的患者較單純應(yīng)用利伐沙班治療的患者，術(shù)后DVT、PE的發(fā)生率并無(wú)明顯差異。Kahale等[11]研究發(fā)現(xiàn)，較高的血小板數(shù)量可能導(dǎo)致高凝狀態(tài)。臨床中的凝血實(shí)驗(yàn)多通過(guò)PT、APTT進(jìn)行[12]。利伐沙班通常會(huì)導(dǎo)致PT、APTT延長(zhǎng)，呈現(xiàn)出濃度依賴(lài)性的凝血酶形成率下降[13]。通過(guò)術(shù)前與術(shù)后檢測(cè)患者APTT、PT及PLT凝血指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)術(shù)前3 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組APTT較利伐沙班組時(shí)間明顯縮短，術(shù)后7 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組PLT較利伐沙班組增多。同時(shí)術(shù)后7 d紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班組APTT、PT均較利伐沙班組縮短。因此紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班可以使患者凝血維持在更加相對(duì)平穩(wěn)的水平，可減少患者術(shù)后出血事件或傷口血腫的發(fā)生，引流管引流量也可相對(duì)減少。

關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療老年髖部骨折伴有骨質(zhì)疏松的一種有效且技術(shù)成熟的治療方法[14]。然而，深靜脈血栓形成時(shí)關(guān)節(jié)置換術(shù)后最長(zhǎng)見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。雖然目前在醫(yī)院對(duì)進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行抗凝治療，但各醫(yī)院的用藥原則存在差異，預(yù)防深靜脈血栓形成的效果各不相同。利伐沙班具有使用方便、治療方案簡(jiǎn)單、無(wú)需調(diào)整計(jì)量、無(wú)需橋接治療和凝血監(jiān)測(cè)、起效快、不受藥物或食物影響等優(yōu)點(diǎn)[15,16]。在中國(guó)，每年新增500多萬(wàn)深靜脈血栓診斷病例，由深靜脈血栓引起的死亡總數(shù)接近70萬(wàn)[17]。Smythe等[18]在歐洲進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，發(fā)現(xiàn)肥胖患者深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)高。Lu等[19]對(duì)創(chuàng)傷后未行抗凝治療的349例患者進(jìn)行了報(bào)道，深靜脈血栓發(fā)生率為58%，近端深靜脈血栓發(fā)生率為18%，該項(xiàng)研究包括287名髖部骨折患者。Feng等[20]對(duì)6種Ⅹα因子抑制劑進(jìn)行了一項(xiàng)META分析，以檢測(cè)在預(yù)防血栓方面的療效和風(fēng)險(xiǎn)，研究顯示利伐沙班在預(yù)防深靜脈血栓方面的療效排在首位，在出血風(fēng)險(xiǎn)方面排在末位，利伐沙班在預(yù)防深靜脈血栓方面的效果是足夠的。Natesirinilkul等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在治療深靜脈血栓引起的下腔靜脈損傷時(shí)，利伐沙班可以緩解水腫和深靜脈血栓的情況。

自古中醫(yī)學(xué)就對(duì)行血化瘀有認(rèn)識(shí)，通過(guò)歷代的推敲及應(yīng)用形成基礎(chǔ)活血止痛藥方。近幾年，在國(guó)家大力推崇中醫(yī)藥的理念下，我院在該基礎(chǔ)方上進(jìn)行加減形成紅元膠囊處方，通過(guò)對(duì)其藥效學(xué)試驗(yàn)觀察，紅元膠囊依據(jù)其配方具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，生新血，化瘀血，即能止痛，又能輔佐諸辛活血藥，對(duì)內(nèi)傷震蕩瘀血疼痛癥候最為適宜。

我們以中西醫(yī)相結(jié)合以理念貫徹相輔相成之思想，對(duì)紅原膠囊聯(lián)合利伐沙班進(jìn)行了對(duì)照研究。本文未對(duì)患者依從性水平進(jìn)行有效的評(píng)估，也未對(duì)患者自身基礎(chǔ)疾病的影響進(jìn)行分析。此外，一些研究建議股骨頭骨折患者的術(shù)后抗凝療程應(yīng)從28 d增加到35 d，所以還應(yīng)監(jiān)測(cè)患者術(shù)后更長(zhǎng)療程的凝血功能及血小板，以便對(duì)術(shù)后35 d的抗凝治療進(jìn)行比較。