1 470 nm裸光纖二極管激光器治療病理性瘢痕的臨床研究

孟心嫻 崔春曉 濮哲銘 張艷 馮少清 蘇薇潔 李華 喜雯婧 閔沛如 張錚 許恒 李科 章一新

病理性瘢痕是創(chuàng)傷后創(chuàng)口異常愈合、皮膚組織過度增生的結果，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。病理性瘢痕主要以持續(xù)的炎癥狀態(tài)、血管新生、成纖維細胞過度增殖、膠原過度生成、細胞外基質過度沉積為特點。臨床上，瘢痕疙瘩與增生性瘢痕的不同點在于家族史、好發(fā)部位、病程及臨床表現上。增生性瘢痕的發(fā)生一般無明顯家族史；常出現于張力較大的區(qū)域(例如胸骨前、關節(jié)周圍等)；病程較短，在創(chuàng)傷后數月內迅速增長形成；基底部多局限于原始損傷界限內。瘢痕疙瘩則主要出現于有色人種，常有家族史；常見于耳垂、肩部和胸部等；病程較長，可在創(chuàng)傷后數年內持續(xù)增生；增生范圍常超過原始損傷界限，可向周圍正常組織浸潤[1-2]。此外，瘢痕疙瘩具有更明顯的臨床癥狀，常有局部疼痛或瘙癢。病理性瘢痕的常見致病因素包括皮損、燒傷、術后創(chuàng)口、注射后創(chuàng)口和皮炎等，其中燒傷引起的瘢痕最為常見[3-4]。

目前，臨床上針對病理性瘢痕存在多種治療方式，例如硅膠制劑、壓迫治療、糖皮質激素、抗腫瘤藥物(如5-氟尿嘧啶)、冷凍療法、激光剝脫、手術治療和放射治療等[5-6]。盡管療法種類繁多，卻尚無能夠取得滿意療效的治療方法。加壓治療、藥物治療、激光剝脫等非手術方法對于厚度大、質地硬的瘢痕效果甚微。這主要是由于病理性瘢痕的質地使得藥物或激光光束在瘢痕中難以滲透、擴散[7]。治療帶來的不良反應(如疼痛、潰瘍、色沉等)也是另一亟待解決的問題[8]。此外，病理性瘢痕治療也有著較高的復發(fā)率，其中瘢痕疙瘩治療的復發(fā)率約為50%～80%，增生性瘢痕的復發(fā)率約為10%[9]。因此，病理性瘢痕的治療仍是目前整形外科的一大挑戰(zhàn)。

前期研究證明，1 470 nm二極管激光器能夠通過光熱和光選擇作用，在較小范圍內使組織水分迅速氣化，促使組織壞死凝固，從而實現組織消融和炎癥控制。1 470 nm激光也可凝固血管、減少瘢痕血流灌注，幫助瘢痕迅速減容[10-11]。此外，本研究中1 470 nm激光采用光纖輸入，激光深入瘢痕內部的同時，只在皮膚表面形成微創(chuàng)損傷。本中心既往研究發(fā)現，1 470 nm裸光纖二極管激光器應用于炎癥和感染的瘢痕疙瘩可較好控制感染[12]。

本研究在前期研究基礎上，采用單中心前瞻性隊列研究，旨在評估1 470 nm裸光纖二極管激光器用于瘢痕減容的有效性和安全性，為1 470 nm裸光纖二極管激光器在臨床上的進一步應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年5月至2021年5月于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科門診就診的病理性瘢痕患者31例(47處)，男性19例，女性12例，年齡3～66歲(平均28.1歲)。病灶位置包括胸部(n=12)、背部(n=14)、大腿(n=3)、肩部(n=7)、足背(n=3)、手臂(n=2)和其他區(qū)域(n=6)。平均瘢痕大小為217.03 cm2(18～1 063.5 cm2)。

1.2 入選標準

納入標準：①繼發(fā)于皮損的病理性瘢痕；②經其他非手術方法治療(如硅膠制劑、糖皮質激素等)效果不佳的頑固性瘢痕；③瘢痕面積大于10 cm2；④由灼傷、創(chuàng)傷、手術、昆蟲叮咬或痤瘡引起。

排除標準：①既往接受過淺層X線放射治療；②有過手術干預史；③曾接受過激光治療；④合并基礎疾病；⑤接受免疫抑制藥物或患有自身免疫疾病；⑥不能遵循治療方案的患者。

本實驗參考赫爾辛基宣言(1964年)和隨后的修改設定的標準進行。本研究獲上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院倫理審查委員會批準。臨床試驗注冊號：ChiCTR2000038092(http://www.chictr.org/en/)，最新更新為2020-10-19。每位患者(或監(jiān)護人)均知情同意。

1.3 治療方法

1.3.1 病例分組

本研究共納入31例患者，分兩組：增生性瘢痕組(n=14)，男女各半，平均年齡21.14歲；瘢痕疙瘩組(n=17)，男13例，女4例，平均年齡35.64歲。

1.3.2 1 470 nm光纖激光治療

所有患者完成術前評估后，于全麻或局麻下接受1 470 nm激光治療。選用激光治療儀LASEmaR 1500(意大利EUFOTON公司)，激光能量通過直徑為300 μm的一次性光纖傳輸。光纖深入瘢痕內部實現瘢痕消融。根據患者瘢痕硬度及厚度，功率選擇4～6 W。治療每1～2個月重復1次，直至獲得醫(yī)患雙方均滿意的結果。

1.4 觀察指標

1.4.1 主觀評估

由經驗豐富的獨立評估人員，在每次治療前后使用EOS700 D數碼相機(日本佳能公司)，在相同條件下采集瘢痕照片。利用溫哥華燒傷瘢痕評估量表(Vancouver scar scale，VSS)進行評估，內容包括色素沉著(0～3分)、血流(0～3分)、硬度(0～5分)和厚度(0～4分)等4個部分，最后綜合計算得分[13]。收集患者術后出現的相關不良反應，包括疼痛、潰瘍和瘙癢等。

1.4.2 客觀評估

①瘢痕厚度，使用多普勒超聲DP-6600數字超聲診斷成像系統(tǒng)(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)測定瘢痕厚度。②瘢痕硬度，使用皮膚彈性測試儀Cutometer dual MPA580(德國CK公司)評估瘢痕硬度。皮膚彈性測試儀檢測基于吸力和伸展的原理，在被測試表面產生負壓(500 mbar)將皮膚吸至特定探頭中，并使用光學系統(tǒng)估算皮膚被吸入的深度[14]。③瘢痕色沉，利用皮膚黑色素及紅斑檢測儀Mexameter MX 18(德國CK公司)對瘢痕色素沉著進行檢測。該設備基于光譜吸收原理，通過測定特定區(qū)域對特定波長光的反射與吸收來測定黑色素含量，結果以黑色素指數表示[14]。④瘢痕血流測定，使用激光散斑血流灌注成像儀 PeriCam PSI(瑞典Perimed公司)和Mexameter MX 18(德國CK公司)檢測瘢痕的血液供應的變化。PeriCam PSI系統(tǒng)利用785 nm的激光波長，基于激光散斑對比分析(Laser speckle contrast analysis，LASCA)技術，實現實時血流動態(tài)成像監(jiān)測[15]。Mexameter MX 18則通過光譜吸收原理測定血紅蛋白量，結果以紅斑指數表示[14]。

檢測方法：沿瘢痕長軸選取近端1/3、中點、遠端1/3等3個測量點，分別進行上述測量，重復3次取平均值。然后計算3個檢測點的平均值，作為瘢痕的整體評價結果。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 一般情況

31例患者均完成本研究，無退出病例。患者平均治療次數為1.39(1～3次)。平均單次治療能量為4 481.22 J(388～17 536 J)，平均單次治療功率為4 W(3～6 W)。平均隨訪時間為7.2個月(6～12個月)。

左：治療前；右：治療1年后Left: Before treatment; Right: 1 year after laser treatment圖1 典型病例：肩部瘢痕疙瘩接受光纖治療Fig. 1 Typical case: keloid on shoulder treated by 1 470 nm diode laser

2.2 客觀評估(圖2)

瘢痕厚度檢測發(fā)現，治療后6個月時瘢痕厚度平均減少(0.2±0.153)cm(P<0.001)。其中，增生性瘢痕厚度減少21.66%(P<0.001)，瘢痕疙瘩減少21.5%(P<0.001)。

A：瘢痕厚度；B：瘢痕硬度；C：黑色素指數；D：血流變化。A: Thickness; B: Firmness; C: Melanin index; D: Perfusion.圖2 病理性瘢痕治療前后客觀指標評價Fig. 2 Objective evaluation of pathological scars before and after treatment

瘢痕硬度檢測選用R0與Q0兩個指標(R0和Q0可綜合表示彈性變形能力，兩者與皮膚硬度成反比)。治療后，R0上升了0.016±0.053(0.89%，P<0.05)，Q0上升了1.576±8.556(0.43%，P<0.05)，提示瘢痕的硬度得到了改善。其中，增生性瘢痕硬度指標改善程度更明顯。增生性瘢痕R0上升1.74%(P<0.05)，Q0上升0.72%(P<0.05)。而瘢痕疙瘩R0與Q0只分別改善0.27%(P=0.06)與0.15%(P=0.61)，無明顯統(tǒng)計學意義。

光纖治療對于瘢痕色沉改善有限，利用Mexameter檢測病灶黑色素指數。治療前為251.413±157.716，治療后6個月時為234.349±90.708，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.308)。瘢痕疙瘩組色沉改善效果優(yōu)于增生性瘢痕組，較治療前改善達10.04%(P<0.05)。

瘢痕血運在治療前后有明顯改善。PeriCam PSI檢測顯示血流灌注量減少了27.418±10.274(P<0.001)，Mexameter檢測紅斑指數減少了14.099±20.669(P<0.001)。其中，增生性瘢痕的血流灌注顯著降低28.6%，紅斑指數降低3.37%(P<0.001)，瘢痕疙瘩中的血流灌注顯著降低20.4%，紅斑指數降低3.17%(P<0.001)。

2.3 主觀評價(圖3)

利用VSS評分總體評價病灶色素沉著、血流、硬度和厚度。結果表明，1 470 nm光纖治療可顯著減少血液供應，減少厚度并減輕病灶的硬度。增生性瘢痕組的總VSS評分改善了44%，瘢痕疙瘩組的總VSS評分改善了37.5%(P<0.001)。

A：色素沉著；B：厚度；C：血流；D：硬度。A: Pigmentation; B: Height; C: Vascularity; D: Pliability.圖3 病理性瘢痕接受光纖治療前后VSS評分Fig. 3 VSS score of pathological scars before and after treatment

2.4 不良事件

術后主要不良反應為疼痛、局部腫脹以及瘢痕組織壞死。術后疼痛發(fā)生率為85.71%，持續(xù)時間(2.19±0.75)d，疼痛程度評分為4.19±1.23，所有患者在治療后均發(fā)生局部腫脹，均可在1周左右消退。局部瘢痕組織壞死率為28.57%，愈合時間為(24.83±12.05)d。治療后部分病例出現一過性色素沉著，但3個月后可自行消退。所有病例中均未出現瘢痕加重或感染。

3 討論

由于病理性瘢痕的發(fā)病機制尚未完全明確，所以仍缺乏確切的根治方法，治療后復發(fā)率高。針對性的治療方式不斷被提出[7-8,10-12]，其中，激光已成為治療增生性瘢痕的重要手段。1983年，Castro等[16]首次應用Nd∶YAG激光治療瘢痕，并提出激光能對病理性瘢痕起到有效防治作用。之后，點陣CO2激光(10 600 nm)與脈沖激光分別被用于選擇性抑制瘢痕膠原蛋白的產生[17]及瘢痕血運[18]，從而抑制瘢痕增生。然而，隨后的研究表明，針對較厚較硬的病理性瘢痕，傳統(tǒng)激光療效有限，且不良反應較多。更有研究提示，在治療后1年的隨訪中[17,19]，瘢痕疙瘩的生長沒有受到顯著抑制。

1 470 nm光纖二極管激光是一種新興的激光手段，使用激光二極管系統(tǒng)LASEmaR 1500作為激光能量源，能量通過直徑為300 μm的裸光纖傳輸。在光纖的定向引導下，激光可深入組織內部2～3 mm[20]。此外，該激光器波段接近水的光譜吸收峰值，可產生大量熱量使周圍組織中水分迅速蒸發(fā)，局部細胞溶解、組織壞死，實現靶向性組織消融。

此類光纖激光器目前在其他學科中已有應用，如靜脈曲張[21-22]、前列腺增生[10-11]、鼻甲肥大[23]、肛門直腸瘺[24]以及淋巴水腫的治療等[25]。本中心首次將這種技術用于瘢痕治療[12]，并評估了其在治療病理性瘢痕中的有效性和安全性。我們的前期研究表明，1 470 nm激光可以有效改善感染瘢痕的炎癥狀況，減少瘢痕局部的血流灌注。

Albergel等[26]的研究表明，病理性瘢痕會產生過量的膠原蛋白(主要為Ⅰ和Ⅲ型)和細胞外基質，形成纖維化條索，是瘢痕較硬、較厚的主要原因。Miles等[27]提出，三螺旋結構在膠原的穩(wěn)定中極為重要。當膠原蛋白被加熱后，三螺旋結構被破壞，膠原蛋白的拉伸強度和黏彈性從而被改變。研究顯示，膠原蛋白的變性溫度為60～70 ℃，碳化溫度則高于200 ℃[28]，而光纖尖端周圍組織的溫度可達100～200 ℃，這為光纖治療瘢痕提供了理論支持[29]。本研究結果顯示，在進行光纖激光治療后，瘢痕的硬度有了一定程度的降低(P<0.05)，這提示光纖的熱效應的確可以導致瘢痕膠原蛋白收縮和變性，從整體上改善瘢痕組織的質地。然而，增生性瘢痕組硬度改善程度高于瘢痕疙瘩，且瘢痕疙瘩組硬度改善無明顯統(tǒng)計學意義。這提示質地改善的程度可能與瘢痕本身的硬度有關。瘢痕疙瘩相較于增生性瘢痕增生更為旺盛，這可能使其質地改善更為困難。未來可能可以通過多種激光手段聯用，實現瘢痕疙瘩顯著的質地改善。

激光治療之后色素沉著或色素脫失是最常見的不良反應之一[30-31]。本研究發(fā)現，1 470 nm光纖激光療法并未出現明顯術后色沉，且長期隨訪結果顯示，光纖治療可以改善瘢痕疙瘩的色素沉著(減少了10.04%)。

病理性瘢痕呈現過度增生的狀態(tài)，成纖維細胞過度增殖，膠原蛋白過度合成。Ogawa等[7,32]發(fā)現，在病理性瘢痕中，血管內皮生長因子水平以及血管密度均高于正常組織，提示病理性瘢痕的高代謝狀態(tài)可能由其豐富的血供支持。本研究發(fā)現，治療后6個月時，瘢痕血流灌注顯著降低(P<0.001)，褪紅效果優(yōu)于脈沖染料激光(治療后1年觀察到瘢痕血流減少)[33]，這可能是由于光纖激光縮短了瘢痕的炎癥期，從而加速了瘢痕成熟。

本研究尚存在一定的局限性。①樣本量較小，且缺少對照組；②本研究中的部分主觀結果，可能存在觀察者偏倚；③由于瘢痕病灶不斷減小，導致每次實際測量點不同④患者之間的隨訪次數和干預時間不同。上述不足可能會對結果產生潛在影響。

綜上所述，1 470 nm光纖二極管激光器在瘢痕減容、改善瘢痕硬度、減少色沉和瘢痕血運等方面取得了令人滿意的結果。今后的研究應聚焦于最佳治療時機、最佳激光參數等。同時，今后或可與其他激光器或其他輔助療法進行組合，嘗試獲得更好的治療效果。