阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定對乙肝肝硬化患者肝功能及血清HBV-DNA水平的影響

王妍（天津市第二人民醫(yī)院,天津 300192）

乙肝是指感染乙型肝炎病毒所致的肝臟器官出現(xiàn)病理性變化的一種具有傳染性的肝臟疾病，會出現(xiàn)食欲減退、惡心、上腹部不適、肝區(qū)痛及乏力等主要臨床表現(xiàn)，部分患者還會出現(xiàn)黃疸發(fā)熱和伴有肝功能損害[1]。隨著時間的推移及病情的發(fā)展，患者的病情會由肝炎逐漸轉(zhuǎn)化為乙肝肝硬化，進一步加重對肝功能的損害，同時會大幅度提升多種并發(fā)癥的發(fā)病率，最終可發(fā)展為肝癌，具有較高的病死率[2]。臨床通常采用藥物方式對該疾病進行治療，主要包括核苷類似物等，而阿德福韋酯和替比夫定即為核苷類似物的兩種代表藥物，但僅采用其中一種藥物進行治療時，治療方式與效果太過單一，患者可能會出現(xiàn)病毒變異等現(xiàn)象，臨床治療效果不理想，而聯(lián)合用藥時的安全性目前尚不明確[3]。因此，本研究通過對乙肝肝硬化患者采用阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定進行治療，觀察分析患者的肝功能、血清HBV-DNA指標和轉(zhuǎn)陰狀況及不良反應現(xiàn)象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核。選取2017年1月-2018年2月我院收治的106例乙肝肝硬化患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各53例，全部患者及家屬對研究知情，并簽署研究同意書。對照組中男30例，女23例；年齡37-67歲，平均年齡（52.18±5.73）歲。觀察組中男27例，女性26例；年齡38-67歲，平均年齡（52.33±5.93）歲。統(tǒng)計學比較兩組一般資料（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準 ①納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]中相關的診斷標準；參與研究前未進行過干擾素類等藥物治療；無精神疾病史。②排除標準：合并心、肺、腎等重要臟器器官功能嚴重損害；合并其他病毒感染性肝炎等；妊娠及哺乳期女性；對阿德福韋酯及拉米夫定藥物過敏。

1.3 方法 兩組均接受阿德福韋酯治療，10mg/次，1次/d。對照組加用拉夫米定，100mg/次，1次/d，口服，連續(xù)治療24個月。觀察組加用替比夫定，600mg/d，口服，連續(xù)治療24個月。

1.4 評價指標 ①肝功能：治療前，治療24個月后，采集兩組清晨空腹外周血10ml，以3000r/min進行離心后取上清液，采用全自動生化分析儀檢測評估谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （Alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（Albumin，ALB）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）。②血清HBV-DNA指標和轉(zhuǎn)陰率：治療前，治療24個月后，采用實時熒光定量分析儀檢測評估兩組血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。血清HBV-DNA＜1000copies/ml提示為陰性。③不良反應：觀察并詳細記錄兩組患者的不良反應現(xiàn)象，主要包括肌酸激酶（CK）、腎功能損傷。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，采用χ2檢驗；計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能 兩組治療后ALB、PTA水平均上升，ALT、AST、TBil水平均下降，且觀察組變化較大（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能對比（±s）

表1 兩組肝功能對比（±s）

注：與同組治療前對比，aP＜0.05。

組別（n=53）ALB（g/L） PTA（%） ALT（g/L） AST（U/L） TBil（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 28.51±4.10 37.83±7.05a對照組 28.53±4.08±4.89a48.96±6.03 46.62±8.78a199.67±60.38 76.39±11.57a410.57±17.89 30.23±14.89a81.69±20.58 55.80 49.88±8.05a t 0.025 7.473 0.026 6.658 0.002 7.825 0.024 14.294 0.008 8.198 P 0.980 0.000 0.980 0.000 0.999 0.000 0.991 0.000 0.994 0.000±4.25a48.99±6.08 39.97±9.50a199.69±60.41 64.56±13.55a410.61±17.93 49.38±16.87a81.72±20.63 99.98

2.2 血清HBV-DNA指標 治療前，觀察組HBV-DNA為（7.52±0.63）lg copies/mL，與對照組的（7.54±0.65）lg copies/mL比較，無顯著差異（P＞0.05）；兩組治療后血清HBV-DNA水平均下降，且觀察組的（3.03±0.25）lg copies/mL低于對照組的（4.35±0.23）lg copies/mL（P＜0.05）。

2.3 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 治療后，觀察組中有26例血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為49.06%；對照組中有11例血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為20.75%。觀察組的血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較對照組高（χ2=9.342，P=0.002）。

2.4 不良反應 對照組中出現(xiàn)5例CK升高、3例腎功能損傷，不良反應發(fā)生率為15.09%；觀察組中出現(xiàn)1例CK升高，無腎功能損傷，不良反應發(fā)生率為1.89%。觀察組的不良反應總發(fā)生率較對照組低（χ2=4.371，P=0.015）。

3 討論

乙肝的常見病因為乙型肝炎病毒感染，其主要是通過血液傳播、母嬰垂直傳播及醫(yī)源性感染[5]。而乙肝肝硬化是乙肝肝炎病情發(fā)展至晚期的結(jié)局，其主要病理機制為肝臟纖維組織增生和肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，造成肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)途徑逐漸被紊亂，使得肝硬化形成。肝硬化的過程可經(jīng)歷數(shù)年甚至數(shù)十年，對患者的身心健康及生命安全造成了嚴重威脅[6]。因此，延緩乙肝肝硬化病情發(fā)展，延長患者的生存期具有重大意義。

阿德福韋酯是臨床常用于治療乙肝肝硬化的藥物，是新一代的核苷類抗病毒藥物，且該藥物是一種單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷類似物，在細胞酶的作用下能夠磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽，其主要是通過與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭引起DNA鏈延長終止，阻礙HBV-DNA多聚酶即逆轉(zhuǎn)錄酶的復制過程，從而消除病毒活性，但患者長期服用該藥物進行治療，出現(xiàn)藥物的毒副反應較大，且極易產(chǎn)生耐藥性，從而對治療效果產(chǎn)生影響。拉米夫定是一種細胞嘧啶核苷衍生物，通過減弱乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，減弱乙肝病毒DNA多聚酶，從而阻礙DNA合成和病毒復制過程；同時不會對線粒體造成損害，且由于血清病毒負荷減輕，T細胞功能恢復，能夠提升免疫功能，增強免疫調(diào)節(jié)，從而改善肝臟組織病變[7]。替比夫定是一種胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒DNA多聚酶藥物，可與細胞激酶相互結(jié)合，繼而被磷酸化為具有活性的腺苷，其主要通過阻礙乙肝病毒DNA鏈的延長，從而阻礙乙肝病毒的復制，具有較高的抗病毒作用，同時還能改善腎功能，提高腎小球過濾率。其與拉夫米定相比時，替比夫定的耐藥性相較于拉米夫定會降低一些，且拉米夫定對腎功能無保護作用，長期服用時會有較為嚴重的腎毒性，對腎臟具有極大的傷害。因此，采用阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定治療乙肝肝硬化患者相較于阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的治療效果會略勝一籌[8]。根據(jù)結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALB、PTA高于對照組，ALT、AST、TBil低于對照組，觀察組血清HBV-DNA低于對照組，且血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率較對照組高，觀察組的不良反應總發(fā)生率較對照組低，表明采用阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定對乙肝肝硬化患者進行治療，能夠有效提升患者肝功能，改善患者血清HBV-DNA，延緩患者病情發(fā)展速度，延長患者的生存期。

綜上所述，采用阿德福韋酯聯(lián)合替比夫定對乙肝肝硬化患者進行治療，能夠有效提升患者肝功能，改善患者血清HBVDNA，延緩患者病情發(fā)展速度，延長生存期。