肝移植受者睡眠障礙研究進展

高金紅，郭 韻

江蘇省人民醫院，江蘇 210009

我國肝癌病人較多，肝癌在惡性腫瘤中發病率居第4 位，死亡率居第2 位[1]，近年來，其發生率日益增高，每年新增病例為40 萬例以上[2-3]，嚴重威脅人民群眾健康。肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人[4]。隨著肝移植技術的不斷完善，受者5 年生存率增高，為70%～85%[5]，但其在存活期仍然深受多方面不適癥狀困擾，包括軀體、心理、社會等[6]。睡眠障礙在移植術后病人中常見，尤其對于移植7～12個月的肝移植受者，入睡困難發生率可達46.8%[7]。睡眠障礙不僅會使病人出現不適的軀體癥狀，而且能降低免疫力、引發各種負面情緒，嚴重影響疾病預后[8]，降低肝移植受者生活質量[9]。現通過文獻回顧，對肝移植受者睡眠障礙發生現狀、影響因素及相關干預措施進行綜述，以期提高醫護人員對肝移植受者睡眠障礙的重視，為臨床干預提供更多依據。

1 肝移植受者睡眠障礙調查工具

肝移植受者睡眠障礙是指移植術后病人睡眠-覺醒過程中的各種功能障礙[10]，主要表現為入睡困難、淺睡、易醒或早醒、晝夜節律改變、多夢等癥狀[11]。臨床常用的睡眠質量量表包括匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、睡眠狀況自評量表(Self-Rating Scale of Sleep,SRSS)、阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale,AIS）、Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleeping Scale,ESS）、兒童睡眠質量調查問卷等。

2 肝移植受者睡眠障礙發生現狀

國內外大量研究顯示，肝移植受者睡眠質量不容樂觀，亟須臨床關注并改善。盛俊等[12]對接受原位肝移植手術治療的128 例肝移植受者進行癥狀橫斷面調查發現，入睡困難發生率為92.2%，占肝移植受者術后不適癥狀的第2 位。陳瀟等[7]對342 例肝移植受者進行一項橫斷面調查，發現睡眠相關癥狀群發生率較高，其中，易醒發生率為33.5%，入睡困難發生率為31.9%，多夢發生率為28.1%，焦慮發生率為20.8%。還有學者對291 例肝移植3 個月以上受者進行橫斷面研究，使用AIS 進行評價，結果發現，30.93%的病人可疑失眠，36.08%的病人存在失眠[13]。Zhu 等[14]對124例肝移植門診隨訪病人進行回顧性橫斷面研究發現，病人PSQI總分為（6.57±4.28）分，顯著高于睡眠質量正常人群，其中，50 例（40.3%）睡眠質量差（PSQI 得分＞7 分）。且有報道顯示，41%的肝移植受者睡眠不良，36%的肝移植受者在移植手術前1 個月使用過睡眠藥物[15]。兒童肝移植受者是肝移植受者中的特殊群體，睡眠對于兒童生長發育至關重要，睡眠不足和睡眠問題會導致兒童肥胖概率增加[16]。陸曄峰等[17]對30 例存活5 年以上的兒童肝移植受者進行睡眠質量研究，結果顯示，其睡眠質量得分中位數為0.23 分，低于0.33分這一臨界值,說明兒童肝移植受者術后遠期睡眠質量尚可，但該結果可能與研究樣本量較小有關。未來還需進一步擴大樣本量進行驗證。

3 肝移植受者睡眠障礙影響因素

3.1 疾病因素 ①病因：移植前病因對移植后睡眠質量有不同程度影響。國外研究表明，因丙型肝炎接受肝移植的病人移植術后睡眠障礙發生率比因酒精性肝病接受肝移植的病人高。可能與丙型肝炎病毒直接影響大腦晝夜節律，從而影響病人睡眠質量有關[18]。我國學者對肝硬化病人睡眠狀況進行分析，結果顯示，病人術后睡眠狀況有所好轉(P≤0.05)、睡眠障礙減少（P＜0.001）、日間功能好轉，但與正常人群相比，肝移植病人手術1 個月后仍存在明顯睡眠障礙[19]。②病程：大部分肝移植受者術前有較長病程，術前即存在不同程度的睡眠障礙。有學者對18 例肝硬化病人進行移植前后睡眠障礙比較分析，結果顯示，肝硬化病人睡眠障礙發生率為26%～42%，移植9 個月后睡眠障礙明顯好轉[20]。Marques 等[21]對45 例肝移植等待者進行橫斷面前瞻性研究，結果發現，移植等待者睡眠質量較差，存在白天過渡嗜睡的問題。③并發癥：移植術后導致睡眠障礙的病史包括不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS)和 術 后 譫 妄（postoperative delirium,POD）等。不寧腿綜合征是一種感覺運動障礙性疾病，多在晚間休息或臨睡時出現或加重[22]，是慢性肝病常見并發癥。已有研究顯示，日本慢性肝病病人不寧腿綜合征患病率為16.8%[23]，而慢性肝炎和肝移植病人不寧腿綜合征患病率分別為17.2%和17.4%[24]。我國對肝移植受者不寧腿綜合征發生率的研究較少，腎移植中報道多見。譫妄是由多種原因導致的急性腦綜合征，表現為意識障礙、行為無章、認知功能下降、覺醒度改變、感知覺異常、日夜顛倒[25]。已有研究顯示，肝移植術后譫妄發生率為25.9%，其發病機制尚未明確，可能與術前血氨升高、終末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)評分高有關[26]。

3.2 心理因素 移植病人術后常見和主要的情緒反應為焦慮和抑郁[27-28]，可能與手術并發癥、家庭支持、經濟壓力、環境等因素有關。這種負性情緒與睡眠障礙相互影響、相互強化，即睡眠障礙易使病人產生焦慮等負性情緒，而焦慮等負性情緒又會加重睡眠障礙[29]。Mendes 等[15]為驗證肝移植受者焦慮和壓力水平與睡眠質量的關系進行了一項前瞻性研究，結果發現，睡眠質量差的病人焦慮以及壓力水平顯著高于正常睡眠病人，提示，臨床工作中對于出現睡眠障礙的病人需評估其焦慮、抑郁水平，針對性的給予緩解措施。

3.3 排異反應 排異反應為肝移植術后常見并發癥，臨床可表現為發熱、肝酶譜及膽紅素升高、肝區疼痛、精神意識改變等。已有研究顯示，在發生急性排異反應時，首先發生變化的是病人的精神狀態，具體可表現為興奮、失眠等［30］。林曉鴻等[31]通過對肝移植受者失眠影響因素進行多因素Logistic 回歸分析發現，術后發生排異反應是肝移植病人出現睡眠障礙的危險因素。排異反應發生后，病人肝功能損傷，可能導致病人出現緊張、恐懼、焦慮等復雜情緒反應，同時肝損傷后軀體也會出現一系列不適，如黃疸、發熱、腹瀉等，均會導致病人睡眠質量下降。

3.4 藥物因素 器官移植術后為抑制排異反應病人會常規使用免疫抑制劑，肝移植術后病人常用的免疫抑制劑包括鈣調素抑制劑，如他克莫司、環孢素；麥考酚酸，如嗎替麥考酚酯膠囊；雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如西羅莫司、糖皮質激素等。Dehghani 等[32]對48 例使用免疫抑制劑的肝移植病人進行前瞻性研究，發現最常見的神經系統并發癥為震顫、驚覺及失眠。馬潔葵等[33]研究顯示，他克莫司血藥濃度＞13 ng/mL 是肝移植術后病人并發精神障礙的獨立危險因素。而使用他克莫司緩釋片能更好地穩定血藥濃度谷值，降低睡眠障礙發生率[34]。提示臨床工作中不僅需要關注血藥濃度水平，還要注意其波動性。

3.5 疼痛 肝移植手術復雜、時間長、創傷大，術中腹部牽開器的應用、手術切口大、術后引流管牽拉等均可引起病人疼痛[35]。此外，移植術后肝臟對止痛藥物的藥物代謝動力學和藥物效應動力學發生改變，也與病人疼痛發生有關。疼痛影響睡眠的機制為創傷及疼痛引發神經沖動進而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引發體液級聯系統，導致快速動眼睡眠減少和非快速動眼睡眠增加[11]。有學者研究了431 例慢性疼痛病人的失眠狀況，結果發現，226 例病人最近1 周失眠，失眠率高達52.44%，重度疼痛病人失眠風險是輕度疼痛病人的13.954 倍[36]。一項關于疼痛與睡眠障礙的Meta 分析結果也證實，疼痛病人睡眠障礙發生率更高，疼痛組與非疼痛組的PSQI 總分差異為2.75 分（P＜0.001）[37]。

3.6 其他 睡眠障礙是由多種因素共同引起的，體質指數（BMI）偏低或偏高都會增加失眠風險[31]。吳曉丹[38]針對肝移植術后病人的隨機對照研究結果顯示，肝移植術后病人早期下床活動可減少病人焦慮、緊張等不良情緒，有效延長睡眠時間，改善睡眠質量。張霽等[39]認為飲食也是肝移植術后病人睡眠形態的影響因素之一，其將52 例病人分為早期進食組和常規進食組，早期進食組病人術后24 h 拔管后即可飲水并嚴格按計劃少量遞增進食，常規進食組排氣后開始進食，結果顯示，早期進食組睡眠時間明顯延長。但在臨床實踐中需注意，應嚴格掌握早期進食適應證，不可盲目執行，以免給病人帶來安全風險。此外，多項研究結果顯示，較高的社會支持能有效改善病人睡眠[14,31,40]，可能與獲得較高社會支持的肝移植病人更傾向于選擇積極的應對方式有關[41]。

4 肝移植受者睡眠障礙干預方法

目前，國內外針對肝移植受者睡眠障礙的研究主要集中于現狀分布及影響因素，干預研究較少，尚未形成系統性策略。目前常用的干預方法主要為非藥物干預，包括心理療法及中醫耳穴療法；藥物療法缺乏統一規范、標準。

4.1 正念干預（mindfulness based intervention,MBI) 正念是一種積極的心理特質，由Kabat-Zinn 教授提出。正念干預是在正念基礎上發展起來的一系列心身干預方法的總稱，其主要包括正念減壓療法、正念認知療法、正念運動及冥想呼吸訓練[42]。雷雪雪等[43]將正念訓練運用于伴有睡眠障礙的60 例肝移植受者，對照組進行常規健康教育及心理護理，干預組在此基礎上采用正念訓練，訓練方案主要包括教會病人覺知呼吸、靜坐冥想等技巧，并鼓勵病人用正念意識感知日常生活中的情緒及壓力，最終實現自我管理。研究采用PSQI 進行評價，結果顯示，正念訓練能提高睡眠質量，延長睡眠時間，適用于我國肝移植術后受者。但該研究樣本量較少，干預周期較短，其遠期效果無法評估。

4.2 認知行為療法 認知行為療法是一種心理治療方法，主要通過認知以及行為技術干預病人不良認知，最終達到矯正不良行為的目的。常用的認知行為治療方法有心理教育技術、認知改造技術、暴露療法、呼吸控制訓練和松弛訓練。盧小麗等[44]為探討認知行為療法對肝移植術后病人在重癥監護病房（ICU）住院期間焦慮情緒及睡眠質量的影響，設計了一項臨床隨機對照研究，對照組給予常規護理，干預組在此基礎上給予心理教育術、認知改造術和松弛訓練為主的簡易認知行為療法，采用SRSS 評價其效果，結果顯示，認知行為療法能有效改善病人睡眠質量，緩解焦慮情緒。與胡玉蓮等[45]研究結果一致。臨床工作中可以將該療法用于睡眠障礙合并焦慮等不良情緒的病人。

4.3 耳穴貼壓療法 耳穴貼壓療法可以暢通經絡、運行氣血、調節臟腑，從而達到治療失眠的目的。因其在治療失眠方面具有療效顯著、創傷性小、無毒副作用等優點，成為學者研究的重點[46]。殷蓉等[27]開展了一項前瞻性研究，觀察耳穴貼壓療法對肝移植術后病人睡眠質量的影響，試驗組將王不留行籽耳穴貼對準敏感點貼于耳部穴位，每個穴位按摩1 min,每天3 次(睡前30 min 必 按1 次)，3 d 后 換 對 側 耳,1 周 為1 個 療 程，中間間隔1 周,共進行4 周；對照組使用同類型膠布(不加王不留行籽)在非失眠治療區配穴貼壓，方法同試驗組，結果顯示，移植術后2 個月內試驗組睡眠質量明顯改善，但移植后3 個月兩組睡眠質量較干預前均明顯提高，差異無統計學意義(P＞0.05)。

4.4 藥物干預 Sharma 等[47]針對肝硬化病人睡眠障礙進行了一項隨機對照試驗，對52 例PSQI＞5 分的Child-Turcotte-Pugh 分 級 為A 級、B 級 的 肝 硬 化 病 人進行研究，試驗組每日給予唑吡坦5 mg，對照組每日給予安慰劑，干預4 周后使用PSQI、ESS 以及多導睡眠圖（PSG）多維度評價其效果，結果顯示，試驗組睡眠潛伏期、清醒時間、覺醒次數及每小時睡眠中周期性肢體運動均減少，總睡眠時間（TST）和睡眠效率明顯高于對照組。雖然我國肝移植術后病人使用唑吡坦改善睡眠的方法常見，但該藥物療法對于肝移植受者的作用尚需進一步驗證。

5 小結

綜上所述，肝移植受者睡眠障礙發生率較高，其受多種因素共同影響，包括疾病因素、心理因素、藥物因素、排異反應、疼痛等，臨床目前多采用非藥物干預。未來研究者可對以下內容進行研究：①國內對肝移植受者睡眠障礙的管理基本集中在ICU 階段及住院期間，很少涉及出院后居家睡眠狀況調查，缺乏縱向研究，因此無法得知長期存活的肝移植受者睡眠障礙發生率及其影響，研究者可以此為出發點深入研究，以便更好地制訂措施實現延續性管理。②現有研究多為單中心研究，樣本量有限，未來應進行更多高質量、多中心研究。③國內外對肝移植術后睡眠障礙尚未形成共識，缺乏權威、有指導性的臨床指南。④目前睡眠障礙的評價指標大多為病人主觀評價，缺少客觀指標，如借助多導睡眠儀進行的睡眠潛伏期試驗、清醒狀態維持實驗等及腦電圖以及生長激素、晝夜激素等內分泌檢查。未來可引入更精確評價手段，以進一步提高研究結果的客觀性、科學性。