口腔低溫療法在化療相關口腔黏膜炎防治中的研究進展

劉 煥，強萬敏，沈傲梅，席晨曦，王書蕊，馮淑梅

1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心；3.天津醫科大學研究生院

癌癥已成為威脅人類生命健康的主要疾病[1]。統計數據顯示，2020 年全球癌癥新發病例為1 929 萬例，而我國癌癥新發病例為457 萬例，占全球癌癥新發病例的23.7%[2]。化學治療（簡稱化療）是癌癥主要的輔助治療方法之一[3]，具有良好療效，但也會給病人造成一系列不良影響。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是化療最常見不良反應之一[4]，化療方案、化療強度和化療周期是化療相關OM 的主要危險因素[5]。已有研究顯示,接受化療的癌癥病人，OM 發生率高達40%[6]；而接受大劑量沖擊化療的病人，如需大劑量化療的造血干細胞移植病人，其OM 的發生率更高，為90%～100%[7]，其原因可能是這類病人骨髓造血功能較差，大劑量化療會進一步抑制機體骨髓造血功能，降低機體免疫力，進而更易發生化療相關OM[8]。OM 的發生會導致病人出現不同程度的口腔疼痛以及張口、吞咽困難等問題，影響其生活質量；嚴重時可能會導致化療中斷，甚至改變治療方案，對預后產生負面影響[9]。此外，OM 的治療、營養支持等還會延長病人住院時間，加重病人經濟負擔[10]，因此其防治值得關注。藥物治療和低能激光、低溫療法等物理治療方法是化療相關OM 的臨床治療方法[11-13]，其中，口腔低溫療法費用較低、操作簡便，在臨床應用較為廣泛[14]，但實施措施存在差異。現對國內外的OM 低溫療法研究進展進行綜述，旨在為實現病人個性化的、最佳的口腔低溫治療提供參考。

1 口腔低溫療法的概念及作用機制

1.1 概念 口腔低溫療法是利用低于人體溫度的物質作用于口腔內（或外），通過神經傳導引起口腔血管收縮，以達到止痛、消炎、增加舒適度等作用[15]，從而減輕化療對口腔黏膜造成的不良影響。

1.2 作用機制 首先，低溫療法可使口腔組織及黏膜下血管收縮，血流速度減慢，血流量減少，化療藥物在口腔組織內的分布濃度降低，加之細胞耗氧量和代謝率均下降，可以在一定程度上減輕藥物帶來的毒性作用[16-17]；其次，口腔溫度降低，會使組織和細胞對化療藥物及放療刺激的反應有所減弱，從而降低細菌的繁殖速度[18]；此外，當口腔內的組織和神經受到低溫刺激時，感受疼痛的神經傳導減慢，甚至不產生生物電活動，失去傳導性，可以達到減弱或阻斷疼痛的作用[19]。

2 國內外口腔低溫療法的起源與進展

1986 年，Kwon 等[20]在溫度對面部組織血流影響的研究中指出，口腔內外的低溫療法能有效調節口腔及面部組織血流，改變口腔內的組織代謝。Mahood等[21]在1991 年通過對接受5-氟尿嘧啶化療的病人實施口腔低溫干預，證實了其對OM 的預防和治療作用。此外，Dumontet 等[22]指出，口腔低溫療法能有效預防大劑量美法侖所致的OM。2020 年癌癥支持療法多國學會(MASCC)聯合國際口腔腫瘤學會(ISOO)聯合發布《臨床實踐指南：癌癥治療繼發性黏膜炎的管理》[23]，建議應用口腔低溫療法防治大劑量美法侖和5-氟尿嘧啶所致的OM。

我國關于口腔低溫療法治療化療相關OM 的研究起步較晚，對低溫療法的重視程度不足。陳岱佳等[24]研究后指出，使用冷開水漱口與使用復方硼砂漱口液（或泰唑液）漱口對OM 的預防作用差異不顯著。但也有研究者提出，口含冰塊能有效治療5-氟尿嘧啶引起的OM[25]。隨著研究深入，近年來，口腔低溫療法的作用逐漸被我國學者和臨床工作人員認可。2020 年中國抗癌協會腫瘤護理專業委員會發布《中國癌癥癥狀管理實踐指南——口腔黏膜炎》[26]，明確提到口腔低溫療法對降低化療藥物所致的OM 發生率和減緩OM 的發展具有重要作用。

3 國內外口腔低溫療法的研究現狀

3.1 干預方式 國外學者在口腔低溫療法預防和治療癌癥病人化療相關OM 的效果研究中，主要采用冷凍療法，即口含冰塊或冰水數分鐘[27-28]，以達到低溫預防或治療的目的，而我國干預形式多樣。余志剛等[29]將2～8 ℃的低溫復方茶多酚漱口液和低溫清水進行對比研究，結果表明，低溫復方茶多酚漱口液更能有效縮短OM 的愈合時間。柯美香等[30]的研究顯示，冰蘆薈液漱口能有效預防OM 發生，延緩其進展，同時蘆薈有較強的抗菌殺毒作用，可促進口腔黏膜上皮細胞修復。除上述含漱液外，我國研究者還多采用口含冰塊或嚼服冰片的方式進行干預，但不同研究中冰塊（或冰片）的原料不盡相同。張瑞春等[31]認為果味冰塊較普通冰塊味道酸甜、口感更佳，其進一步將果味冰塊與普通冰塊的治療優勢進行比較，結果顯示，果味冰塊可加強病人低溫治療耐受性，一定程度上預防重度OM 發生。劉夢艷等[32]將四氫葉酸鈣對大劑量氨甲蝶呤毒性反應的解救作用與冷療效果相結合，效果較好。持續的口腔低溫療法會造成口腔黏膜損傷，降低病人耐受能力，故陸茵[33]在研究中，囑病人在冰塊含化前嚼服卵磷脂，旨在促進局部血液循環，減弱低溫對口腔的刺激，保障治療順利進行。尹淑慧等[34]將降溫貼冰敷于病人兩頰，結果表明，降溫貼冰敷能有效預防OM，減輕病人痛苦。

3.2 干預時間 國內外最新管理指南[23,26]建議，對接受半衰期短的化療藥物（如美法侖、5-氟尿嘧啶等）治療的病人實施30 min 口腔低溫療法以預防OM 發生。但臨床實際研究中，口腔低溫療法的干預時間會根據個體和治療方案不同有所差異。Mori 等[35]研究表明，60 min 與120 min 的口腔低溫治療在接受大劑量美法侖化療病人的OM 預防效果方面，差異無統計學意義（P＞0.05），但60 min 組的病人出現寒戰、惡心的不良反應較少。陸茵等[36]研究顯示，化療全程進行口腔低溫治療與化療過半進行低溫治療所得效果差異不顯著。蘇曉倩[37]對接受環磷酰胺化療的病人進行不同時長的口腔低溫干預，結果顯示，7 h 的口腔低溫治療對OM 的預防作用明顯優于2 h，這可能與環磷酰胺的半衰期長，清除速度及代謝速度慢有關；此研究還指出，低溫干預時間越長，越容易引起腹瀉。可見，不同化療藥物所需的OM 干預時長還有待研究，同時如何在保證干預時間和干預效果的前提下，減少低溫療法給病人帶來的不良反應，還應進一步探討。

3.3 效果評價 ①口腔低溫療法可降低OM 發生率，減緩其發展進程。國外研究表明，口腔低溫療法可有效降低接受5-氟尿嘧啶化療及大劑量美法侖化療的癌癥病人的OM 發生率，減輕OM 嚴重程度[38-41]。我國研究也證實，口腔低溫療法能有效預防和治療OM[42]。②口腔低溫療法可加快OM 愈合，其可能與冷刺激可使口腔黏膜血管收縮，血流速度減慢，化療藥物對黏膜的刺激減少有關。Toro 等[43]將口含冰塊、過飽和磷酸鈣漱口液、生理鹽水漱口液進行比較，結果表明低溫療法可明顯縮短OM 持續時間，加速OM 愈合。與范美婷等[44]研究結果一致。口腔低溫療法對OM 愈合具有一定效果，但口腔低溫療法干預時長與OM 的愈合速度相關性研究較少，建議今后從循證角度深入探討。③口腔低溫療法可降低OM 疼痛感，其一方面可能是由于口腔低溫療法可通過冷刺激減少OM 引起的疼痛；另一方面可能是由于口腔低溫療法可在一定程度上減慢疼痛神經傳導，從而減輕病人疼痛感[40,45]。今后研究者研究可通過疼痛視覺模擬評分（VAS）對病人疼痛進行動態監測，及早為病人提供疼痛干預，最大限度地減輕病人不適感。

3.4 局限性 雖然口腔低溫療法已廣泛應用于臨床，但過度低溫可對病人造成不良影響。長時間口腔低溫會造成病人出現頭痛、寒戰、口周麻木等不良反應；溫度過低會導致病人口腔黏膜損傷，甚至出現心率減慢等嚴重后果[46]。因此，研究者在今后研究中，在注重防治OM 的同時，也要考慮低溫療法的副作用，最大限度地保障病人舒適度。同時，季節更替也會影響病人干預效果，冬季由于天氣寒冷，口腔低溫療法不易被病人接受[47]。因此，護理人員應做好宣教與監督，保證治療順利進行。