難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普的研究進展

文艷 彭惠

重慶醫科大學附屬第一醫院眼科，重慶 400016

老年性黃斑變性是臨床上一種常見的退行性疾病，致盲率較高。根據其病理特點，常分為干性老年性黃斑變性和濕性老年性黃斑變性，后者致盲的主要機制是在血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的參與下，黃斑區出現脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），進而突破玻璃膜，引起視網膜滲出、出血，最終導致黃斑中央視力喪失[1]，故又將其稱為新生血管性老年性黃斑變性。目前，玻璃體腔內注藥、手術治療、光動力療法等是針對新生血管性老年性黃斑變性治療的主要方法[2]，其中抗VEGF 藥物治療是目前國際上推薦的一線方法。有研究表明，長期重復使用同一種藥物的部分患者不僅無法從持續治療中受益，而且視力有繼續惡化的可能[3-5]。此時，將阿柏西普作為二線治療或許是一種可行的方案。因此，本文將近年來難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普的研究進展作一綜述。

1 難治性新生血管性老年性黃斑變性的定義

由于患者的年齡、基線視力、病變特征及持續時間的不同，對抗VEGF 藥物的療效存在顯著差異。有研究對新生血管性老年性黃斑變性的應答效果提出了評價標準：應答不良是指中央視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）與基線比較，降低程度＜25%，具有持續或新的視網膜內囊腫、視網膜內液體（intraretinal fluid，IRF）、視網膜下液體（subretinal fluid，SRF），視力提高0～4 個字母；無應答是指CRT、IRF、SRF 和/ 或視網膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment，PED）較基線無改變或增加，在第三針注射后1 個月，視力較基線下降＞5 個字母[6]。既往有研究報道[7]，在抗VEGF 藥物治療過程中可出現高達22.2%的無應答者。臨床中常將此類患者歸為難治性新生血管性老年性黃斑變性，但目前關于其定義尚無共識。Yang等[8]指出，難治性新生血管性老年性黃斑變性應定義為每個月1 次，連續6 次抗VEGF 治療后，在臨床檢查和影像學檢查中都存在持續性滲出的證據或與基線比較出血增加的患者。而事實上，大多數臨床醫師把接受抗VEGF 治療1 年內仍有持續性IRF 和/或SRF 的患者診斷為難治性新生血管性老年性黃斑變性，從而采取相應的方案調整。

耐藥現象和快速抗藥反應被認為可能與難治性新生血管性老年性黃斑變性相關。耐藥現象可能是由于患眼內VEGF 及其受體表達增加、信號轉導變化或CNV 生長刺激物向其他生長因子轉移[4]。快速抗藥反應是指短期內予以同種藥物后對藥物的反應急劇降低，其可以發生在初始劑量后或一系列小劑量之后。此外，有學者發現，高齡及基線視力差是新生血管性老年性黃斑變性治療無效果的獨立危險因素[9]。程子芳等[10]的研究表明，在初次積液吸收時，視力更好的患眼復發的可能性更大。因此，難治性新生血管性老年性黃斑變性的發生可能與多種機制相關，仍需深入探索。

2 藥物介紹

臨床中常用的抗VEGF 藥物包括單克隆抗體類及融合蛋白類。雷珠單抗是第二代重組人源化單克隆抗體Fab 片段，能與VEGF-A 的各種異構體高親和力結合。同類的貝伐單抗可以結合所有VEGF 亞型，但該藥在我國用于治療新生血管性老年性黃斑變性屬于超說明書使用。老年性黃斑變性治療試驗研究組等[11]的研究顯示，持續1 年每個月使用抗VEGF 藥物也不能保持病灶穩定性，仍有51.5%接受雷珠單抗、67.4%接受貝伐單抗治療的患者存在持續的視網膜積液。因此，單抗克隆抗體類藥物在治療新生血管性老年性黃斑變性時存在一定局限性。康柏西普作為國產抗VEGF 藥物，在臨床上已廣泛使用，但缺乏大樣本的國外臨床試驗數據。阿柏西普是全球首個完全人源化的融合蛋白，由VEGF 受體（VEGFR-1、VEGFR-2）的胞外區與人體免疫球蛋白G1 的Fc 片段組成。與單克隆抗體類藥物比較，阿柏西普不僅有更高的親和力和更長的半衰期，還可靶向作用于其他VEGF 家族成員，包括不受貝伐單抗和雷珠單抗抑制的VEGF-B和胎盤生長因子，抑制新生血管的同時還可抑制炎癥反應。這種結合特性可能會產生積極的效果，表現出治療難治性新生血管性老年性黃斑變性的優勢。

因此，在難治性新生血管性老年性黃斑變性中可改用多靶點、高親和力的阿柏西普，同時阿柏西普在其他抗VEGF 藥物治療無反應的新生血管性老年性黃斑變性患者中進行二線治療的效果尚可，其有望抑制更多的血管生成因子，從而提高療效。

3 改用阿柏西普的療效評估

3.1 視網膜形態學改變

3.1.1 CRT CRT 是新生血管性老年性黃斑變性治療期間重要的監測指標。在一項前瞻性研究中，39 例難治性新生血管性老年性黃斑變性患者改用阿柏西普后，CRT 較基線減少（170.3±143.3）μm，其中56%無IRF或SRF[12]。同時，該研究還發現，PED 高度降低可能是導致整個研究過程中CRT 持續減少的一個原因。Razavi等[13]招募了雷珠單抗治療無效的新生血管性老年性黃斑變性患者，在換藥后12 個月時，其平均CRT變化為-45.0 μm（P ＜0.001）。Spooner等[14]對共計2 254 只眼的28 項研究進行meta 分析顯示，難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普后，在CRT 和PED 高度等形態學方面有顯著改善，可見阿柏西普在減少難治性新生血管性老年性黃斑變性患者CRT 方面效果明確。

3.1.2 PED PED 是視網膜色素上皮的基底層和玻璃膜的內膠原層之間的分離，被認為是老年性黃斑變性的突出特征。有研究表明[15]，與改用阿柏西普前比較，換藥后1、3、6 個月時患眼PED 高度分別下降了67.261、93.870、102.174 μm（P=0.001）。Veritti等[16]和Broadhead等[17]隨訪1 年的結果均表明，改用阿柏西普的新生血管性老年性黃斑變性患者PED 高度顯著降低，但與視力變化無關。另外，Kim等[18]發現PED 體積在第8 周時顯著減少（P=0.003），但隨著時間的延長，第48 周時有所增加。因此，改用阿柏西普對降低PED 短期內療效肯定，但長期是否獲益仍需進一步的研究。

3.1.3 CNV CNV 的形成是新生血管性老年性黃斑變性的主要致病機制，其形態及活性變化與治療效果密切相關。Abri等[19]發現，在超過6 個月的每月雷珠單抗治療后仍有IRF 和/或SRF 的患者中，無論CNV亞型如何，短期內改用阿柏西普均可顯著改善最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、減少CRT及CNV 的病變面積。這可能因為阿柏西普抑制了人胎盤生長因子在誘導炎癥和纖維化嚴重程度中的作用，從而減少或逆轉纖維化過程并導致CNV 消退[20]。

3.1.4 橢圓體帶（ellipsoid zone，EZ）和外界膜（external limiting membrane，ELM）EZ 和ELM的形態反映了視網膜外層結構和感光細胞體的完整性。Woronkowicz等[21]發現，改用阿柏西普后，ELM 和EZ 損傷的大小與BCVA 相關，與CRT 無關。這與其他研究結果類似[22-23]，即EZ 和ELM 的損傷程度可能反映視力恢復的機會，較小的ELM 破壞區域可能帶來更大的視覺改善。Coscas等[24]研究了阿柏西普治療新生血管性老年性黃斑變性后視網膜外層的恢復情況，發現EZ 腫脹情況在第18 個月時從基線的72%下降到30%，EZ 和ELM 的破壞顯著改善。這與Elfandi等[25]的報道類似。可以看出，阿柏西普可改善ELM 和EZ的完整性，同時，將外層視網膜的定量評估與治療結果相結合，有望更好地預測個體對治療的反應。

3.1.5 視網膜高反射灶（hyperreflective foci，HF）HF 增殖和遷移可作為老年性黃斑變性進展的生物標志物。外層視網膜中HF 的存在與ELM 的破壞密切相關，較少的HF 可能代表更好的視網膜組織完整性[26]。Abri等[27]研究了33 例難治性新生血管性老年性黃斑變性患者，改用阿柏西普治療后，其HF 有所下降（P=0.02），且與黃斑中心視網膜厚度減小呈正相關。另有研究發現，存在HF 的眼睛，其視網膜結構改善更明顯，這可能是因為HF 與CNV 的活動性有關[28]。因此，阿柏西普可減少HF，改善視網膜結構，HF 也可作為視網膜解剖學改善的預測指標。

3.2 視力

Husum等[29]研究表明，難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普后，1 年的平均BCVA 增加了2.8 個字母。Razavi等[13]發現，大約67.7%的新生血管性老年性黃斑變性患者在基線和第12 個月之間BCVA增加≥1 個字母，＞20%的患者實現了BCVA 增加≥10 個字母的效果。然而，Hamid等[30]發現，改用阿柏西普后隨訪至1 個月時，患者的BCVA 較基線顯著改善，但在12 個月時，與基線比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。另一項研究發現，在6 個月后患者視力改善就不再持續[31]。究其原因，可能是由于先前抗VEGF藥物的快速抗藥反應，故后期視力并沒有維持。這也提示換用阿柏西普短期內可提高視力，但長期來看視力轉歸與治療方案及個體對藥物的反應有關。

3.3 注射頻率與方案

Koike等[32]研究表明，換用阿柏西普后，注射間隔由原來的6.73 周延長至9.27 周。Queguiner等[33]也發現，換藥明顯減少了隨訪和注射頻率。然而，J?rstad等[34]采用了治療-延長方案，發現轉換后平均注射頻率有所減少，但2 年后，大約50%的患眼需要的治療頻率較推薦方案高。一項meta 分析發現，與雙月注射相比，prn 方案在降低CRT、PED 高度和減少視網膜積液方面效果更明顯[14]。Sarao等[35]也發現，在雷珠單抗治療半年后改用阿柏西普進行prn 方案，發現平均注射間隔從5.3 周延長至13.6 周，并產生了長達12 個月的穩定視力和形態學改善。更少的注射頻率可能是由于阿柏西普比其他抗VEGF 藥物半衰期更長，能在眼內維持更久的藥物濃度。基于目前研究，prn 方案或許是難治性新生血管性老年性黃斑變性換用阿柏西普后一種可行的治療策略。

3.4 生活質量

Zhu等[36]通過美國國家眼科研究所視覺功能問卷，評估了難治性新生血管性老年性黃斑變性改用阿柏西普治療后的患者的視覺相關的生活質量（vision-related quality of life，VR-QoL）評分，結果表明改用阿柏西普治療可以提高患者的VR-QoL，視力增益越高的患者的VR-QoL 改善越明顯。因此，VR-QoL 的評估可作為一個有用的工具來幫助監測疾病進展，并指導難治性新生血管性老年性黃斑變性的治療方案。

4 總結與展望

抗VEGF 藥物可顯著改善新生血管性老年性黃斑變性患者的臨床癥狀，但在多次重復使用同一種藥物后效果欠佳。大量研究表明，改用阿柏西普可使難治性新生血管性老年性黃斑變性患者視力、注射頻率得到一定程度的獲益，并且可改善其視網膜形態學。因此，換用阿柏西普可作為臨床治療方案中的一種選擇。目前相關研究多為回顧性，未來仍需更高級別的研究證據來進一步論證其療效及安全性。