妊娠期抗精神病藥的合理使用、不良反應及風險干預

常桂花，劉春文

（1.臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005；2.青島大學醫學部精神與心理教研室，山東 青島 266000）

由于生育年齡通常與精神疾病的發病年齡一致，因此育齡期婦女應用抗精神病藥物時需考慮對妊娠的影響，目前有6%～15%患有精神疾病的孕婦服用了抗精神病藥物[1]。懷孕期間精神病發作會導致孕婦不能正常配合分娩和護理[2]，也會降低胎兒認知功能，使胎兒大腦發育受損[3]。當非藥物方法未能產生預期效果或弊大于利時，通常會使用抗精神病藥物[4]。抗精神病藥物對控制急性期癥狀特別有效，但副作用較多，若妊娠期患者停藥，不僅會降低服藥依從性，還可能引起復發[5]，若胎兒在懷孕期間接觸抗精神病藥物，會引起早產、先天畸形和生長遲緩等嚴重后果[6]。因此，本文旨在評述妊娠期抗精神病藥的合理使用及不良反應，并提出可采取的風險干預措施，有助于指導臨床用藥。

1 妊娠期抗精神病藥的合理使用

1.1 使用抗精神病藥的疾病種類

1.1.1 孕婦

孕婦是精神疾病高危人群，世界衛生組織數據顯示，全世界有10%的產前和13%的產后患者經歷過精神疾病[7]。產前精神疾病（APD）是圍產期婦女致殘的重要原因[8]，APD 的相關風險與社會經濟地位低、年齡較小、艾滋病毒感染和孕期家庭暴力相關[9]。APD 女性的圍產期死亡率、先天性畸形、低新生兒（Apgar）評分和低出生體重顯著增加[10]。根據DSM-Ⅳ標準，產前婦女最普遍的產前精神疾病是重度抑郁癥(MDD)、焦慮癥和精神病。精神病是一個通用術語，用于描述一種精神疾病，包括妄想、思維和言語紊亂、幻覺和/或其他相關的行為和認知障礙，嚴重影響正常生活[11]。精神病與其他精神疾病一起發生，包括但不限于精神分裂癥、分裂情感障礙、雙相情感障礙和重度抑郁癥。與APD 類似，患有精神病的孕婦出現多種不良產科和新生兒結局的風險增加[12]。

1.1.2 抑郁癥

雖然悲傷和煩惱是妊娠并發癥的正常反應，但抑郁癥是可致殘的精神疾病，例如重度抑郁癥或雙相情感障礙，會增加不良妊娠結局的風險。如果不加以治療，產前抑郁癥可能會惡化為其他類型的精神疾病，嚴重情況下可能導致產婦自殺。患有抑郁癥和焦慮癥的產前婦女也會產生過量的皮質醇，這會進一步增加正常妊娠期間已經升高的皮質醇水平，而伴有皮質醇水平升高的嚴重抑郁癥可能會增加妊娠期并發癥的風險[13]。由此可見，抑郁通過影響孕婦的內分泌系統增加妊娠并發癥的發生概率。此外，懷孕期間的抑郁癥會增加產后抑郁癥的風險，并可能影響母嬰依戀、照料嬰兒及孩子的生長發育[14]。

1.1.3 精神分裂癥

精神分裂癥是一組病因不明的精神疾病。患有精神分裂癥的女性在懷孕期間和懷孕后復發的風險更高[15]。對患有精神分裂癥孕婦的早期研究表明，其新生兒的圍產期畸形和死亡風險有所增加[16]。此外，研究表明[17]，精神分裂癥與先兆子癇、靜脈血栓栓塞的風險增加有關，與沒有精神疾病的女性相比，嬰兒早產、低出生體重、較低的Apgar 評分和胎兒或新生兒死亡風險增加。可見，患有精神分裂癥孕婦其新生兒不良結局風險更高，可能與疾病本身對認知功能的損害有關，也可能與抗精神病藥物的使用有關。

1.1.4 雙相情感障礙

雙相情感障礙(BD)是一種嚴重的情緒障礙，其特征是在抑郁、輕躁狂、躁狂或混合發作之間出現廣泛的情緒變化。未確診的BD 與較高的自殺風險、較高的社會功能障礙和增加的經濟負擔有關。BD 會增加孕婦產后精神病的風險，這與自殺或殺嬰有關[18]。Jablensky AV 等[19]研究表明，與美國的非孕婦相比，孕婦的BD 患病率沒有差異；但與精神分裂癥相似，患有BD 的女性在產前和產后復發的風險增加[20]。此外，產前BD 女性的嬰兒可能會增加先天性異常、低出生體重、新生兒再入院和新生兒發病率的風險[21]。綜上所述，雙相情感障礙患者情感的兩級性不但威脅到孕婦本身的生命健康，還增加了新生兒的疾病風險。

1.1.5 邊緣型人格障礙

邊緣型人格障礙（BPD）是一種以女性為主的人格障礙，這是一種以情緒責任、不穩定的關系、沖動為特征的疾病，有時與自殘有關。BPD 自殺風險高，這與其高沖動性有關[22]。雖然藥物治療通常用于治療精神癥狀，但第二代抗精神病藥也可用于控制沖動。阿立哌唑、奧氮平、利培酮和齊拉西酮是第二代抗精神病藥物，在降低BPD 患者的沖動方面顯示出一定的療效[23]。此外，有研究表明[24]，BPD 伴有的自殺可以通過心理治療得到更好的干預，例如辯證行為治療。這類患者因高沖動性、高自殺性而威脅到母嬰的安全，若心理治療效果不佳，也需要應用抗精神病藥物治療。

1.2 抗精神病藥物的種類

抗精神病藥物是一類作用于中樞神經系統而減輕精神病性癥狀的藥物。雙相情感障礙和精神分裂癥通常用抗精神病藥物治療，但不同類型的精神病也可能接受類似的治療，例如癡呆相關精神病、具有精神病特征的抑郁癥和藥物性精神病。此外，抗精神病藥也可用于治療睡眠障礙、強迫癥、抑郁癥和癡呆癥等各種疾病。根據作用機制不同，抗精神病藥物分為傳統（典型）抗精神病藥物、新型（非典型）抗精神病藥物和長效抗精神病藥物，其中傳統抗精神病藥物包括氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇等，其可阻斷大腦中樞神經系統多巴胺D2受體，通過對中腦邊緣系統過高的多巴胺傳遞產生抑制作用而治療精神病性癥狀。新型抗精神病藥物包括氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕立哌酮、氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮和魯拉西酮等，其通過阻斷中樞5-HT 與多巴胺D2 受體，5-HT 2A 受體拮抗作用比D2 受體拮抗作用更強，在特定腦區引起多巴胺釋放，改善認知癥狀及陰性癥狀等多維癥狀，且錐體外系副作用較小。長效抗精神病藥物主要用于慢性精神分裂癥的維持治療，尤其適用于服藥依從性差的患者，其療效、副反應與母藥相同。

1.3 妊娠期使用抗精神病藥物的注意事項

1.3.1 妊娠期應用抗精神病藥物應評估利與弊

抗精神病藥物通常用于治療雙相情感障礙、精神分裂癥和其他精神病，以及妊娠早期的抑郁、焦慮、失眠、自閉癥和惡心等[25]。但抗精神病藥物易穿過胎盤，懷孕期間接觸抗精神病藥物與潛在的致畸性有關，包括先天性異常、早產和代謝紊亂[26]，這可能導致胎兒發育異常。另外，由于母親的精神狀況惡化，不服用抗精神病藥可能導致預后更差，對母嬰構成更大的威脅。此外，在懷孕期間停藥可能會增加精神疾病復發的風險，包括雙相情感障礙和精神分裂癥。因此，臨床醫生經常面臨平衡妊娠期間使用抗精神病藥物的益處和潛在風險的挑戰。

1.3.2 妊娠期生理變化影響藥物代謝

懷孕期間的生理變化也會導致包括抗精神病藥在內的多種藥物的藥代動力學發生變化。例如，因為P450 酶系統的同工酶或增加的血流量以及由于妊娠期間腎小球濾過率增加而增加這些藥物的腎臟消除，所以需要增加抗精神病藥物的劑量才能在妊娠期間達到相同的抗精神病藥物血清濃度。

1.3.3 抗精神病藥影響產婦及胎兒

孕婦應用抗精神病藥導致的主要妊娠并發癥是糖尿病的發生和體重增加，尤其是第二代抗精神病藥物（SGA）。此外，產婦使用抗精神病藥物（FGAs 和 SGAs）可能與低出生體重、剖宮產或早產風險升高有關[27]。大多數抗精神病藥物的使用不可避免地伴隨著母親的精神疾病和相關的合并癥，如營養不良、吸煙、藥物濫用、酗酒、身體疾病和創傷。因此，消除混雜因素以明確抗精神病藥物對胎兒的影響具有挑戰性。且由于在孕婦中進行隨機對照試驗是缺乏倫理道德的，因此缺乏關于妊娠期抗精神病藥物風險的高質量證據。

2 妊娠期使用抗精神病藥的不良反應

2.1 抗精神病藥本身的不良反應

傳統抗精神病藥物主要的不良反應包括錐體外系副反應、過度鎮靜、心血管方面副反應，新型抗精神病藥物錐體外系副反應相對較輕，但可引起內分泌改變、體重增加、糖脂代謝紊亂、膽堿能改變有關的副反應、心血管方面副反應及肝臟損害，嚴重但少見的不良反應有癲癇發作、惡性綜合征、粒細胞缺乏癥等。

2.2 致畸性

氟哌啶醇或氯丙嗪等傳統抗精神病藥物已進行了廣泛的研究，評估了其在懷孕和哺乳期間的影響，研究顯示大多數產婦均分娩健康嬰兒，但懷孕期間使用情緒穩定劑或高劑量的抗精神病藥物會增加嬰兒出現呼吸窘迫或入住新生兒重癥監護病房的可能性[28]。相比之下，較新的非典型抗精神病藥物在人體研究中受限，但在動物研究中顯示出所有非典型藥物的致畸作用[29]。動物模型顯示[30]，非典型抗精神病藥物的致畸性主要表現為骨骼畸形、中樞神經系統（CNS）缺陷、腭裂、心臟異常、胎兒生長遲緩和胎兒死亡。

對服用抗精神病藥物的孕期動物進行研究，結果顯示胎兒先天性畸形，然而這些致畸的劑量明顯高于推薦用于人類的治療劑量[31]。一項研究跟蹤了561 名暴露于SGA 的孕婦，并將她們與暴露于FGA 的284 名孕婦和1122 名未暴露的女性進行了比較，SGA 隊列的主要畸形率高于未暴露隊列[32]。其他研究SGA 綜合療法也報告了SGA暴露隊列中畸形的增加，但無明顯差異[33]。可見，動物實驗證實了抗精神病藥物的致畸性，但在人體實驗中還缺乏明確致畸程度的高質量研究。

2.3 妊娠期并發癥及圍產期并發癥

大多數抗精神病藥物研究主要關注發育中的胎兒。然而，還有一些研究集中在懷孕期間對女性的影響。瑞典的一項研究對2005 年7 月1 日至2009年12月31日期間服用奧氮平/氯氮平（n=169）或其他抗精神病藥物（n=338）的孕婦進行調查，并設置未服用抗精神病藥物組（n=357 696），結果表明使用抗精神病藥物的人患妊娠糖尿病的機會增加[34]。分娩過程中有已知的并發癥。有研究從2005 年到2012 年對147 名服用抗精神病藥物的孕婦進行了從懷孕到出生后1 年的隨訪，在147例中有142 例活產，其中25 例(18%)為早產，較高劑量的抗精神病藥物與早產的可能性相關，其他并發癥是出生后需要特殊護理或重癥監護、呼吸窘迫、戒斷跡象、先天性異常，盡管該研究顯示了妊娠和出生早期并發癥，但大多數孕婦分娩的嬰兒身體健康[35]。臨床醫生必須平衡母親的臨床特征，并考慮到大量妊娠期服藥帶來的遠期并發癥。2020 年，芬蘭的一項研究結果顯示，與未暴露組相比，服用非典型抗精神病藥物（SGA）的產婦糖尿病風險、剖宮產率、早產率增加，此外典型抗精神病藥物（FGA）暴露組出生時巨大兒數量有所增加[36]，提示產前暴露于SGA 會增加與葡萄糖代謝受損相關的妊娠并發癥的風險。

2.4 新生兒精神藥物戒斷反應

已有研究顯示[35]，孕婦服用抗精神病藥物可引起新生兒精神藥物戒斷反應。另一項研究[37]對妊娠晚期期間服用FGA 的女性（n=29）進行研究，并將其與未暴露的隊列（n=29）進行比較，結果顯示在妊娠晚期服用FGA 的母親可能增加新生兒面臨錐體外系癥狀的風險，這可能是新生兒精神藥物戒斷的一種形式。

2.5 對母乳喂養的影響

2013 年，一項研究通過回顧4 項前瞻性研究、12 個病例系列、28 份病例報告和藥物登記，檢查了服用抗精神病藥物時的母乳喂養安全性，該研究報告稱，奧氮平和喹硫平可用于母乳喂養，且氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮可以在醫療監督下進行母乳喂養[38]。典型的抗精神病藥是安全的，因為它們不會在乳汁中達到治療劑量。然而，SGA 藥物有不同的效果，最初認為利培酮對母乳喂養不安全[37]，現在的研究表明，它不會過多影響嬰兒。一項研究對兩名母親的血液和母乳中的利培酮活性代謝物（9-羥基利培酮）進行檢測，以評估嬰兒的攝入量，同時還測量了嬰兒的血漿濃度，以確定嬰兒體內利培酮的量，結果顯示兩名母親的乳汁/血漿劑量分別為2.3%和2.8%，嬰兒中沒有活性代謝物[39]。由此可見，利培酮對母乳喂養的嬰兒影響較小，但必須評估每位患者的風險-收益，以平衡母親的癥狀與新生兒接觸抗精神病藥物的風險。

2.6 對嬰兒生長發育的影響

非典型抗精神病藥對胎兒大腦的影響仍在評估中。一項研究[40]調查了非典型抗精神病藥物對懷孕期間使用SGA 的母親所生嬰兒的發育影響，結果顯示在嬰兒2 個月大時，SGA 暴露隊列中認知、社會情感、運動和適應性行為的分數顯著降低，而在12 個月時并無明顯差異，這表明胎兒接觸SGA 可能會導致嬰兒在適應性、運動、認知和社會情感行為方面出現短期發育遲緩，但延遲不會持續超過12 個月，且不會在語言、體重或身高方面出現發育遲緩。以上研究結果提示，抗精神病藥物可導致嬰兒短期發育遲緩，可能隨著體內藥物的清除，個體的生長發育潛能所受影響較小。

2.7 對嬰兒的遠期影響

抗精神病藥對發育中胎兒的長期影響也是需要考慮的因素。服用抗精神病藥物期間體重增加是精神病患者停藥的常見原因。已知有幾個因素會導致體重增加，但一項研究[41]檢查了宮內環境（出生體重）對服用抗精神病藥物的患者的影響，結果顯示出生體重是預測抗精神病藥物初始隊列體重增加的重要因素。這提示早期的子宮環境，例如胎兒期母親服用抗精神病藥物，可能會在未接受抗精神病藥物治療的患者的體重變化中發揮作用。由于可用于研究的樣本數量較少，因此制定孕期抗精神病藥物管理指南具有挑戰性。在考慮劑量時，必須考慮母親的軀體和心理健康，同時還要權衡對新生兒的影響。

3 風險干預

3.1 妊娠早期適時停藥

病情穩定的患者可以暫停藥物治療，特別是在重要器官發育期間，例如妊娠前三個月的第7～57 天；然而，這將增加精神疾病復發和衰退的風險[42]，而選擇藥物治療可能會給發育中的胎兒帶來先天畸形和圍產期并發癥的重大風險[43]。因此，對孕婦精神障礙的治療尤其具有挑戰性，治療孕婦精神病的復雜決策過程必須評估抗精神病藥物的風險和益處。

3.2 根據病情間歇給藥

為了減少藥物用量，對輕性癥狀者可以不每日用藥，而采用必要時給藥。如在妊娠期新發嚴重疾病或原有疾病惡化，或既往減藥后癥狀惡化，或對藥物治療不順從者，可在妊娠期間堅持低劑量治療以防止復發。為了減少胎兒暴露于藥物的時間和劑量，當妊娠期患者復發時，可以間歇性給予治療量抗精神病藥物。

3.3 加強非藥物治療

計劃懷孕的婦女，減停藥物應緩慢，同時輔助認知行為治療等心理治療有助于患者中斷藥物，即心理治療有助于對藥物的需求。妊娠期輕度抑郁癥狀可通過心理治療而改善。此外，妊娠期患者應用電休克治療已有50 年之久，其對妊娠期畸形躁狂癥和精神病性抑郁癥是安全有效的，但也有引起胎盤早剝的風險，因此需慎重應用。

3.4 加強孕期產檢

無論治療計劃如何，只有管理母親的心理健康狀況并在整個孕期密切監測胎兒，提供足夠的護理，才能確保采取恰當的措施。孕期要加強產檢，不但能及時監測母親的身體健康狀況，及時處理藥物產生的不良反應，還能密切觀察胎兒的生長發育情況，早期篩查胎兒畸形。

4 總結與展望

綜上所述，妊娠期使用抗精神病藥對胎兒可能帶來不良影響，如致畸、圍產綜合征、產后長期神經行為后果，因此妊娠期用藥需參考疾病的嚴重程度、對母親和胎兒健康的威脅、用藥對生育的安全性、患者承受癥狀的能力等因素綜合考慮。目前的研究圍繞著尋找非典型抗精神病藥來靶向作用于中樞神經遞質受體的中腦邊緣系統，以避免錐體外系副作用。未來研究還應旨在評估多種藥物暴露對發育中胎兒的影響，特別是包括各種抗精神病藥物。近年來，隨著基因研究呈指數級增長，分析基因和環境對抗精神病藥物療效的影響，有助于最大限度地減少藥物毒性。可見，未來還需要更多的研究繼續揭示抗精神病藥物的安全性和有效性。