牙周病與腦缺血的相關性研究

曾曉莉 梅 君 王淑琴

(湖北三峽職業技術學院 湖北宜昌 443000)

牙周病是發生在牙周支持組織的口腔疾病，其影響因素較多，例如全身促進因素，其中包括遺傳、性激素、吸煙以及相關的系統性疾病，尤其是牙菌斑生物膜的細菌是最主要的致病因素。菌斑微生物通過其代謝產物引起牙周組織破壞，也可刺激引發宿主免疫反應和炎癥反應。腦缺血是由多種原因導致的腦供血不足而引起一系列癥狀的缺血性腦血管疾病。腦缺血發生后出現神經細胞凋亡、氧化應激反應、腦組織改變及認知功能障礙等一系列改變。近年來，其發病率居高不下，糖尿病、高血壓、血脂異常等均是腦缺血的危險因素。有研究表明，以上因素對腦血管疾病并發牙周炎也有較大的影響。為進一步探究牙周炎與腦缺血的關系以及對伴發病癥的治療，筆者對腦缺血與牙周病的相關性研究綜述如下。

一、牙周病與腦缺血的現狀

牙周病是僅次于齲病的第二大常見口腔疾病，中老年人群中的牙周病發病率較高，并且隨年齡增加，其發病率和嚴重程度呈正相關。老年患者的牙周病發病率與患病率均明顯高于年輕患者，因此以老年人的牙周基礎治療為主，輔以其他藥物治療，而年輕患者的牙周預防與保健意識薄弱，生活工作壓力較大，常因早期治療不及時而加重。據第四次全國口腔流行病學調查顯示[1]，在35歲-44歲年齡段人群中的牙石檢出率為96.7%，牙齦出血檢出率為87.4%，與第三次調查結果明顯提高了約10%，且表現出逐漸嚴重的趨勢。心腦血管疾病也具有相似的特點，缺血性腦血管病約占腦血管病發病的67%-78%，隨著居民生活和經濟水平的提高，人口老齡化的日趨顯著，以及飲食結構種類等改變，缺血性腦病在中老年人中發病率也較高，在世界范圍內60歲及以上人群中腦卒中居死因第2位，15-59歲人群中居死因第5位[2]。而年輕患者因突發短暫性缺血性腦卒中而致殘致死的報道屢見不鮮，腦卒中的發病率也越來越趨于年輕化。

二、COX-2、MMP-9與牙周病的關系

牙周炎的主要表現是牙周支持組織的破壞和改建，免疫系統在牙周病發病機制中也起到了重要作用。在宿主反應中，炎癥介質釋放增多，其中與組織破壞有關的介質包括前列腺素（prostaglandin，PG），其中前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸（arachidomic acid，AA）代產物中重要的一種，環氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2）是花生四烯酸轉化為前列腺素（PGE2）過程中的關鍵酶[3]，PGE2與牙周炎時牙槽骨的喪失密切相關，有研究表明，重度或侵襲性牙周炎患者釋放的PGE2要多于輕度牙周炎或無牙周破壞的患者。COX-2誘導產生PGE2能夠降低成骨細胞的分化，刺激破骨細胞，膠原酶能廣泛降解膠原纖維.破壞牙周結締組織，骨吸收明顯增加。換言之，抑制COX-2的生成，牙周組織炎癥和牙槽骨的破壞也會相應減少。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一個大的蛋白溶解酶家族。牙周炎癥進展過程中，宿主受到細菌及其產物的影響釋放多種蛋白酶，大量的MMPs被激活的炎癥細胞釋放，MMPs主要降解膠原，破壞纖維蛋白等[4]。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9）在牙周炎的發生、發展過程中，會降解細胞外基質，參與組織重塑，細胞受體剝離[5]，裂解膠原纖維，破壞牙周組織。

三、COX-2、MMP-9與腦缺血的關系

腦缺血發生后，腦組織發生一系列復雜的變化，如大量興奮性氨基酸釋放，細胞內鈣離子平衡失調，大量自由基產生，神經細胞水腫與凋亡以及前列腺素類物質的代謝改變。缺血時，由于膜功能紊亂，細胞外Ca2+內流，胞內游離Ca2+的增加可激活磷脂酶A2和C[6]，使細胞膜磷脂成分降解，在COX-2的作用下，釋放出的大量AA繼續代謝成PG等血管性物質，引起細胞膜的流動性降低，通透性增加，細胞腫脹，加重組織缺血損傷。炎性反應在腦缺血再灌注損傷中起著非常重要的作用，楊迎春等研究發現，腦缺血再灌注后，COX-2可能通過促進E選擇素的表達加重缺血區的炎癥反應[7]。

MMPs參與了缺血性腦卒中血腦屏障通透性和功能的調節，MMP-9是基質金屬蛋白酶之一，主要由腦毛細血管內皮細胞合成，在體內主要降解和重構細胞外基質[8]。腦缺血再灌注損傷后，小膠質細胞迅速活化，分泌各種蛋白水解酶和炎性介質，其中MMP-9降解內皮細胞和星形膠質細胞的基底層，參與血腦屏障結構和功能的破壞，導致細胞水腫和死亡。林咸明通過實驗研究表明，腦缺血再灌注大鼠血腦屏障MMP-9mRNA表達較假手術組明顯增加，針刺預處理后其水平降低[9]。

四、COX-2、MMP-9與牙周病、腦缺血的關系

PGE2誘導MMPs和破骨性骨吸收。有研究表明，實驗性牙周炎大鼠牙周組織中COX-2、MMP-9的表達水平會隨著刮治等干預處理后有所降低，表明COX-2與MMP-9與牙周病的診療密切相關，具有進一步研究的意義[10]。房亞蘭通過免疫熒光雙標研究表明，小鼠腦缺血再灌注后神經元內COX-2、MMP-9的表達增加[11]。來自于牙周膜成纖維細胞的PGE2可增加MMP的產生，而MMP的主要作用包括膠原水解與破壞。李春年等研究表明，大鼠急性腦缺血后的牙周組織中，COX-2、MMP-9呈現不斷升高的趨勢，也說明了牙周破壞已經開始[12]。

近年來，隨著研究的深入，越來越多的證據表明：牙周致病菌是牙周病發生的始動因子，但是全身促進因素如缺血性腦血管疾病等也是牙周病的潛在致病因素。多種炎癥因子如COX-2、MMP-9在缺血性腦血管病和牙周疾病都可出現不同的變化。牙周病發生時，牙周致病菌及其內毒素刺激宿主細胞，促進炎性介質PGE2等的表達和分泌，這些炎性介質通過激活AA途徑，釋放進入血液循環，進一步促進血栓形成物質的合成，引起血小板聚集、血栓增多，腦血管病發病的風險也隨之增加。而腦血管疾病發生后，病理生理過程更為復雜，炎癥因子的增多同樣會影響牙周組織疾病的發生發展。

五、米諾環素對牙周病、腦缺血的治療

目前國內外的研究主要集中在牙周病與腦缺血某單一疾病的診斷和治療上，以牙周病與腦缺血危險因素相關性為主要報道，對于腦缺血的治療無突破性進展，腦缺血患者生活質量嚴重下降，牙周情況較差更加重其發生發展，藥物的應用在治療牙周炎及腦缺血方面均已較廣泛，尤其是米諾環素局部治療牙周炎以及通過抑制炎性損傷對缺血性腦卒中發揮腦保護作用的研究已較為深入。

米諾環素是一種廣譜抗菌的半合成四環素類抗生素，對牙周炎的主要致病菌——需氧菌和厭氧菌等都有抗菌活性，同時具有抗膠原酶活性，可減少對結締組織的破壞。米諾環素的合理使用，可使牙周袋內保持有效藥物濃度，與機械方法如齦下刮治等相結合，可抑制牙周致病菌和膠原酶，促進牙周組織再生，從而產生良好的療效，現已廣泛應用于牙周炎的臨床治療，如在不伴有全身系統性疾病的牙周炎治療中進行米諾環素牙周上藥效果更佳[13]。米諾環素在腦缺血的治療方面也有較多研究，它可通過血腦屏障作用于中樞神經系統，可以抑制缺血后COX-2的表達，降低PGE2的含量，參與對腦缺血后炎性反應的抑制作用[14]。另外米諾環素可抑制小膠質細胞的激活及其與T細胞的交互作用，從而減少腦缺血后的炎性反應。一方面，牙周病原體可直接侵入血管內皮細胞；而另一方面，Tonetti等研究發現牙周炎的治愈能改善血管內皮細胞功能[15]。

六、結束語

牙周炎伴全身系統性疾病如糖尿病、心血管病等的治療不能僅限于局部用藥方面，但是全身多重用藥和藥物相互作用又會導致機體發生不良反應，從而降低患者的生存、生活質量。另一方面，腦缺血患者的牙周情況不穩定，因缺血導致偏癱、記憶力下降等臨床表現間接影響患者的口腔衛生情況，嚴重者造成牙周炎或牙周炎程度加重。而目前針對牙周炎伴缺血性腦卒中的疾病治療研究甚少，針對以上問題，如何利用現有藥物綜合治療也是臨床亟待解決的難題。因此還需進一步探討以防治牙周病為主要因素誘發的腦缺血，通過改善腦缺血預后從而減輕牙周病程度，這將對牙周炎伴腦缺血再灌注損傷的治療有新的突破。

筆者認為可進一步明確米諾環素對牙周炎和缺血性腦卒中的治療效果，腦缺血發生后的牙周組織改變，探索米諾環素對牙周炎伴腦缺血再灌注損傷的炎性反應的影響，并明確其作用機制。以此探索新的治療策略，盡早治療腦缺血，有效預防和改善牙周情況，提出合理的預防保健對策和健康服務措施，同時為臨床及時恰當處理提供依據和新的治療思路，減少腦缺血和牙周病患者的多重用藥的不良反應，提高腦缺血患者的生存及生活質量。