外周血CLEC-2水平對創傷性顱腦損傷患者近期死亡風險的預測價值

李 方， 唐仕軍， 杜 偉， 張 誠， 李 育

(新疆維吾爾自治區人民醫院神經外科， 新疆 烏魯木齊 830001)

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是臨床上的急危重癥，病死率、致殘率高。原發性腦損傷和繼發性腦損傷是TBI的兩個重要的病理生理過程。原發性腦損傷主要由直接外力引起，無法預防。繼發性腦損傷則是與炎癥、凝血障礙、細胞凋亡和其他因素有關[1]。在繼發性腦損傷的病理生理變化中，凝血障礙患者占到30%左右。據報道[2]，血小板功能障礙在凝血障礙的發生發展中起著關鍵作用。目前TBI急性反應中導致血小板功能障礙的機制尚不清楚，有研究指出這種功能障礙與早期血小板過度活化有關[3]。臨床實踐發現[4]，重度顱腦損傷病人的血小板計數、壓積、平均體積和分布寬度等指標出現顯著變化。血小板活化基本上參與了TBI后繼發性腦損傷的進展，可能是通過協調復雜的血栓刺激反應，血小板、免疫細胞和接觸激活系統之間的相互作用破壞了血腦屏障，激活了炎癥系統，導致神經元興奮性增高，神經毒性物質集聚，損害了神經功能。C型凝集素受體-2(CLEC-2)是具有碳水化合物結合能力的家族性FCA2+依賴性蛋白的成員，廣泛表達于血小板的質膜上，可通過其內源性配體莢膜藍蛋白或蛇毒毒素紅細胞素激活血小板。CLEC-2是止血和血栓形成過程中必不可少的血小板活化受體[5]。此外研究表明[6]，急性缺血性腦卒中患者發病后90d內血漿CLEC-2濃度升高與卒中進展和預后不良高度相關。目前尚無研究TBI患者血漿CLEC濃度與預后相關性的報告，本研究旨在探討血漿CLEC-2濃度與TBI患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準:納入本院從2018年3月至2020年1月收治的113例TBI患者，納入標準:①符合中重型顱腦損傷救治指南(第四版)[7]中的診斷標準。②均行MRI或顱腦CT檢查證實并行開顱去骨瓣減壓術。③年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標準:①GCS評分<3分者。②臨床資料不完整者。③術后48h內死亡無法獲得本研究需要的實驗室檢查結果者。本研究已上報本院醫學倫理委員會并獲批。

1.2方法:所有患者入院后完善血常規、肝腎功能、頭部CT等相關檢查，并予以糾正電解質紊亂、甘露醇降低顱內壓等對癥處理措施和急診行開顱去骨瓣減壓術。

1.3臨床資料收集:收集所有患者性別、年齡、傷后至入院時間、基礎疾病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中)、吸煙史、飲酒史、CT顯示的顱腦損傷部位、入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS)、急性生理與慢性健康狀況(APACHE-Ⅱ)評分等臨床資料。

1.4實驗室檢查指標:入院后抽取患者靜脈血，監測血常規(全自動血常規分析儀)、血乳酸、肌酐、纖維蛋白原、C-反應蛋白(CRP)水平等指標水平(采用全自動生化分析儀)；采用酶聯免疫吸附法測定血漿中CLEC-2水平。

1.5隨訪分組:記錄113例患者傷后30d死亡情況，據此分為死亡組和存活組。

2 結 果

2.1分組情況及兩組臨床資料比較:113例患者30d內出現35例死亡，病死率為30.97%，據此分為死亡組(n=35)和存活組(n=78)；對比兩組患者臨床資料顯示，死亡組GCS評分低于存活組，腦室出血比例、APACHE-Ⅱ評分、年齡、血清CRP水平與CLEC-2水平高于存活組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

組別例數顱腦損傷類型硬膜下出血 腦室出血 硬膜外出血 腦挫傷合并基礎疾病糖尿病 高血壓病 冠心病死亡組357(20.00)14(40.00)11(31.43)3(8.57)10(28.57)12(34.29)9(25.71)存活組7826(33.33)19(24.36)24(30.77)8(10.26)21(26.92)24(30.77)19(24.36)t/χ22.0778.7041.4770.0040.0330.1370.024t/χ20.1490.0030.2240.9490.8560.7110.877

組別例數血紅蛋白(g/L)白細胞(×103/mm3)血肌酐(μmoL/L)血乳酸(mmoL/L)CRP(mg/L)CLEC-2(pg/mL)死亡組35128.34±14.7815.71±3.4096.69±30.692.18±0.7518.12±4.77433.65±89.76存活組78130.11±13.8015.25±4.2595.26±29.712.12±0.6214.23±3.58289.77±67.46t/χ20.6170.5640.2340.4454.6049.429t/χ20.5390.5740.8150.6570.0000.000

2.2影響TBI患者30d死亡風險的相關因素分析:多因素logistic回歸分析顯示，腦室出血(OR=1.845)、年齡越大(OR=1.122)、CLEC-2水平越高(OR=1.022)是導致TBI患者30d死亡風險增加的獨立危險因素(P<0.05)；GCS評分越高(OR=0.303)是TBI患者30d死亡風險增加的獨立保護因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響TBI患者30d死亡風險的logistic回歸分析

2.3CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡的ROC曲線和預測效能:ROC曲線分析顯示，CLEC-2水平在早期評估TBI患者死亡風險的曲線下面積為0.910，高于GCS評分、年齡以及腦室出血；截點值為314pg/mL，診斷敏感度為71.43%，特異度為94.87%，見圖1，表3。

表3 CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡風險的預測效能

圖1 CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡風險的ROC曲線

3 討 論

有證據表明，TBI患者并發凝血功能障礙是預后不良的獨立危險因素，與未并發凝血障礙的患者相比，其不良結局風險增加30倍[8]。有研究顯示[9]，CLEC-2在血栓性疾病中對于穩定血小板聚集具有一定作用，在止血和動脈血栓形成過程中與糖蛋白具有協同作用，可能成為抗血栓藥物作用的靶點。目前研究結果顯示，TBI患者血清中CLEC-2水平較正常人群明顯升高[10]。但關于CLEC-2水平升高幅度與腦損傷程度的相關性分析較少，故本試驗基于此，對CLE-2水平的評估預后價值進行分析，現將研究結果報道如下。

在本研究中結果顯示，死亡組患者的GCS評分、腦室出血比例、APACHE-Ⅱ評分、年齡、血清CRP及CLEC-2水平與存活組患者相比較存在明顯差異。通過對上述指標進一步行Logistic回歸分析，結果表明，低GCS評分、腦室出血、高齡、高CLEC-2水平是導致TBI患者30d死亡的獨立危險因素。高齡的TBI患者，其身體各項機能退化，腦部萎縮，顱腦損傷后會產生大量的氧自由基，且年齡較大的患者其抗氧化能力偏弱，無法及時清除氧化應激所導致的繼發性損傷[11]。GCS評分包括睜眼、語言、運動三項情況，分數越低，表示患者顱腦損傷越嚴重，患者長期存活的可能性更低[12]。腦室作為腦質內部的室管系統，含有大量的脈絡叢，產生腦脊液充盈腦室并注入蛛網膜下腔營養神經組織。腦室內出血則會刺激周邊腦組織分泌更多的炎癥介質，局部組織的水腫則會導致阻塞性腦積水，且該部位引流困難，周邊緊鄰延髓生命中樞，病死率較高。研究指出[13]，因顱腦創傷所致的繼發性腦室出血占腦室出血比例的90%，且病死率高達60%～90%。

此外，CLE-2預測TBI患者30d死亡風險的ROC曲線示，CLEC-2水平在早期評估TBI患者死亡風險的AUC為0.910，高于GCS評分、年齡以及腦室出血；其診斷的最佳截點為314pg/mL，診斷敏感度為71.43%，特異度為94.87%，證明CLEC-2在早期評估TBI患者近期死亡風險方面具有良好的應用價值。CLEC-2能夠影響TBI患者近期死亡的原因可能與能夠促進血小板聚集、加重顱腦內部凝血障礙，進而加劇了受損神經組織的損傷程度有關。此外，C-型凝集素受體激活Syk信號轉導通路也可能也參與多種神經系統疾病的神經炎性反應，而特異性抑制該通路激活可以抑制神經炎癥，抗凋亡及改善神經功能損傷。

綜上，血漿CLEC-2濃度升高與30d死亡密切相關，可作為臨床上評估TBI患者預后新型生物學標志物。