信迪利單抗聯合AP化療治療晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究

李小勤， 黃春梅， 羅 娟， 李 嶸

(四川省眉山市人民醫院腫瘤科， 四川 眉山 620010)

肺癌是世界上最常見的癌癥類型，其死亡比例高居世界第一位，其中非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)發病率占肺癌發病率的85%，肺腺癌是非小細胞肺癌的主要類型之一[1]。惡性胸腔積液(MPE)是晚期非小細胞肺癌的常見并發癥，其發展迅速，嚴重影響患者生活質量，大大縮短患者的生存期[2]。目前對于肺腺癌合并惡行胸腔積液無基因突變者，主要采取化療方式，常采用培美曲塞加鉑類藥物[3]。在一些RCT研究中,以NSCLC患者為主體的PD-1和PD-L1的免疫治療療效要優于單純化療,這為晚期NSCLC的治療提供了新的方案和思路[4]，信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1(PD-1)的全人源化IgG4單克隆抗體，已用于淋巴瘤的治療[5]。但信迪利單抗聯合AP化療在肺腺癌合并惡行胸腔積液患者中的療效尚不明確，本研究旨在評估信迪利單抗聯合AP化療對肺腺癌合并惡行胸腔積液患者的初步療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選取2019年2月至2020年2月眉山市人民醫院腫瘤科收治的晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液的患者124例，作為研究對象，均經病理學確診為肺腺癌，B超檢測胸腔積液中等量以上，胸腔穿刺抽液細胞學發現癌細胞，基因檢測無EGFR、ALK、ROS1突變。采用中央隨機系統分配法，根據治療方案分為化療組和信迪利單抗組。對照組63例接受培美曲塞+順鉑化療，信迪利單抗組61例在化療組基礎上聯合應用信迪利單抗。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。受試者及家屬已知曉本項研究并簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準[No.2019(002)]，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方 法

1.2.1診斷標準:參照《NCCN臨床實踐指南：非小細胞肺癌》(2019.v5)的診斷標準：肺腺癌經肺部病灶經病理學確診證實;胸部B超、X射線等檢查發現胸腔積液且經胸腔穿刺抽液細胞學查證存在腫瘤細胞;由B超判斷胸腔積液量，液性暗區3～6cm為中等量胸腔積液，液性暗區>6cm為大量胸腔積液；患者臨床表現為胸悶憋喘、咳嗽和呼吸困難等癥狀，體格檢查叩診聞及局部濁音，聽診發現局部呼吸音消失或減弱。

1.2.2納入標準:①經病理學確診為肺腺癌，基因檢測無EGFR、ALK、ROS1突變，且臨床分期為IV期，未見遠處實質性器官轉移征象；②經B超檢查發現存在胸腔積液且為中等量以上(B超液性暗區3～6cm為中等量胸腔積液，液性暗區>6cm為大量胸腔積液)，經細胞學查證存在腫瘤細胞；③卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥60分；④預計生存期>3個月；⑤年齡≥18歲；⑥入組前血常規、肝腎功能和心電圖等均無異常，不存在化療禁忌；⑦依從性良好，愿意接受隨訪，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.3排除標準：①肺腫瘤以鱗癌為主，或腺鱗混合癌；②少量胸腔積液，未達到中等量；③近1月內接受過化療或靶向治療；④存在嚴重心、肝、腎病變，不耐受化療者；⑤妊娠期、哺乳期婦女；⑥對本研究藥物過敏；⑦治療過程中出現嚴重毒副反應，不適合繼續采用入組方案治療者；⑧治療過程中不愿遵醫囑者。

1.2.4失訪標準：經電話、短信等通訊方式無法聯絡到患者或其家屬，或家屬拒不回答患者生存情況者判定為失訪。

1.2.5治療方法:化療組所有患者均于B超引導下定位確定穿刺點，局部麻醉浸潤行胸腔穿刺置管術引流胸腔積液，首次引流不得超過800mL，次日根據患者情況引流，引流前后B超確認，24h引流量<200mL時采用培美曲塞+順鉑胸腔內灌注化療，培美曲塞[德州德藥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080230](500mg/m2)和順鉑[江蘇豪森藥業股份有限公司,批準文號:國藥準字:H20040813](75/m2)靜脈滴注15min，21d為1個療程，每1療程給藥一次，至少完成4個療程。化療前1周，患者肌注維生B12[廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字：H44022102]1000ug/次，每三個周期注射1次；同時口服葉酸[北京麥迪海藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H11020317]400ug/d，于末次化療后1周停止給藥。培美曲塞首次給藥前1d、當天及后1d口服地塞米松[天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字：H12020122]5mg，bid，法莫替丁[廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字：H44021617]20mg，qd。每次化療均給予止嘔、利尿和水化等常規對癥治療。信迪利單抗組在化療組基礎上聯合應用信迪利單抗[達伯舒，信達生物制藥(蘇州)有限公司.批準文號:國藥準字：S20180016]，用藥療程同化療療程，靜脈滴注信迪利單抗200mg，每3周1次。

1.3觀察指標及判定標準

1.3.1惡性胸腔積液近期療效:兩組患者治療4個周期后復查CT，對惡性胸腔積液近期治療效果進行評價。惡性胸腔積液的療效評價參考WHO對惡性胸腔積液的療效評價標準：完全緩解(complete response，CR)：治療后胸水完全吸收，持續4周以上；部分緩解(partial response，PR)：治療后胸腔積液減少量超過50%，維持4周以上；，疾病穩定( stable disease，SD)：治療后胸腔積液增加量≤25%或減少量<50%；疾病進展(progressive disease，PD)：胸腔積液增加量>25%。客觀有效率(object response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數× 100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數× 100%。

1.3.2胸腔積液腫瘤標志物檢測:于治療前和末次治療后分別測定兩組患者的胸腔積液腫瘤標志物水平。取患者胸腔積液，送檢驗科，以3000r/min，離心半徑15cm，5min進行離心，收集上清液于試管并于-20℃保存，使用ELISA法檢測CEA、CA125和CYFRA21-1水平，嚴格按照說明書操作。

1.3.3患者生活質量評分:生活質量評分(QOL)參照Karnofsky體力狀況評分(KPS)標準對患者治療前后生活質量進行評分。同治療前相比，KPS增加≥20分為QOL顯著改善，KPS增加≥10分為QOL改善，KPS增加或降低<10分為QOL穩定，KPS降低≥10分為QOL降低。生活質量改善有效率=(顯著改善+改善)/總人數×100%。

1.3.4生存分析:常規隨訪一年或所有患者均達到終點結局(死亡)；將失訪時間限制為最長生存時間。

1.3.5不良事件:不良反應事件參照美國通用藥物毒性反應標準(national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CT4.0)對治療產生的不良反應進行評價，主要觀察胃腸道反應、肝腎功能、骨髓抑制、肌痛、發熱、疲乏、高血壓和蛋白尿等不良反應的發生率。

2 結 果

惡性胸腔積液近期療效結果顯示，信迪利單抗組ORR和DCR均明顯高于化療組，具有統計學差異(P<0.05)，見表2。CT結果顯示，信迪利單抗組治療后胸腔積液明顯減少，見圖1，表3。胸腔積液腫瘤標志物檢測結果顯示，兩組患者治療后CEA、CA125和CYFRA21-1水平均低于治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，信迪利單抗組治療效果優于化療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。治療后，信迪利單抗組總改善情況均高于化療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。124例患者均以電話、短信等方式開展隨訪，化療組中位生存時間(mOS)6.00個月(95%置信區間為5.306～6.694)，信迪利單抗組中位生存時間(mOS)9.00個月(95%置信區間為8.471～9.529)；信迪利單抗組生存期(mOS)優于化療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖2。兩組患者臨床常見不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)。臨床中常見不良反應為惡心、嘔吐、肝腎功能損害、骨髓抑制、肌痛、發熱、疲乏、高血壓和蛋白尿，見表6。主要為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度基本未見。

表2 兩組患者惡性胸腔積液近期療效比較n(%)

表4 兩組患者胸腔積液腫瘤標志物檢測水平比較

表5 兩組患者治療后生活質量比較n(%)

表6 兩組患者治療后不良事件發生情況比較n(%)

圖1 (A)信迪利單抗組治療前CT檢查。(B)信迪利單抗組治療后CT檢查

圖2 兩組患者遠期生存率(月)

3 討 論

肺癌發病率和死亡率高居世界第一，且非小細胞肺癌占到85%，而肺腺癌是非小細胞肺癌的主要類型。惡性胸腔積液是晚期肺腺癌的常見并發癥，患者平均生存期僅3～4個月[6,7]。對于晚期肺腺癌合并惡性胸腔積液患者常予以化療治療，然而以鉑類藥物為基礎的化療方案已達到療效閾值,且藥物毒性較大,臨床中亟需尋找高效且安全的治療新方法。免疫檢查點(immune checkpoints)抑制劑的應用具有良好的臨床效果[8]，以NSCLC患者為主體的PD-1和PD-L1的免疫治療療效要優于單純化療,這為晚期NSCLC的治療提供了新的方案和思路。

癌癥細胞難以被清除的重要原因之一是免疫逃逸[9]，對免疫檢查點的表達是免疫逃逸的重要步驟之一,可以通過表達免疫檢查點配體的腫瘤細胞,與免疫細胞上面的免疫檢查點相結合,進而下調免疫細胞的應答逃避免疫細胞的滅殺[10]。信迪利單抗是一種靶向程序性死亡受體-1(PD-1)的全人源化IgG4單克隆抗體，可以拮抗PD-1受體和配體的結合,從而使活化的T細胞對腫瘤進行殺傷。本研究發現，在治療4個周期后，信迪利單抗組ORR和DCR均明顯高于化療組，說明在化療的基礎上聯合信迪利單抗可以有效提升患者的ORR和DCR。CEA和CYFRA21-1是肺腺癌的標志物，在胸腔積液中的敏感性優于血清。唐丹丹[11]等研究發現CEA在肺癌致胸腔積液中顯著升高。CA125是一種表面糖蛋白，在發生腫瘤浸潤或組織變性后濃度增加。段新春[12]等研究顯示,在肺腺癌的診斷及預后判斷中，CA125具有重要意義。本研究發現，治療后兩組患者CEA，CA125和CYFRA21-1水平明顯低于治療前，且聯合信迪利單抗效果優于單純化療，與本研究整體治療效果相一致。患者受累于積液，生活質量較差，生活質量的監測也十分重要。信迪利單抗組總改善情況優于化療組，胸腔積液程度緩和，提升了生活質量。在對患者生存時間的觀察上，所有患者均發生終點事件，單純化療患者中位生存期6.00個月，信迪利單抗組中位生存期為9.00個月，長期生存時間明顯優于單純化療。在不良反應觀察方面，兩組藥物對比無統計學意義，提示信迪利單抗的應用不會加重患者的不良反應，安全性較好。

綜上所述，在化療基礎上聯合信迪利單抗進行治療，對胸腔積液近期療效、腫瘤標志物水平、KPS評分和遠期生存率有顯著的改善，且不良反應較少，值得臨床應用推廣。