年輕乳腺癌患者內臟轉移模式及相關因素分析

林慧 溫曉芬 張廣林

汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院內科三區（乳腺腫瘤內科）（廣東汕頭 515041）

乳腺癌是威脅女性的第一大癌癥，也是全世界婦女癌癥相關死亡的首要病因［1］。中國乳腺癌的發病率和病死率自2000年持續升高，防控形勢嚴峻［2］。中國乳腺癌的中位發病年齡較小（大約為48～50歲）［3］，而導致乳腺癌患者死亡的復發轉移，特別是內臟轉移，則與年齡相關。＜40歲者，24%在5年內發生轉移，≥40歲者，只有9%在5年內發生轉移。年輕乳腺癌內臟轉移發生率更高［4］。乳腺癌發生內臟轉移者，預后較軟組織和骨轉移更差，生存率最低［5-7］。有些研究認為與分期較晚相關，有些研究認為與分子分型相關［6，8-11］，仍未有定論。年輕乳腺癌患者復發轉移的模式如何，發生內臟轉移有無高危因素，目前尚無研究報通。為了探討與年輕乳腺癌復發轉移，特別是內臟轉移相關的因素，本研究對我院收治的≤40歲的乳腺癌患者的臨床病理資料進行回顧性分析，以期找到與年輕乳腺癌復發轉移，特別是內臟轉移的相關因素，對今后的治療決策起提示作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2009年5月至2014年5月在汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院收治的年齡≤40歲，病理確診為乳腺浸潤性癌，可手術且具有完整病歷數據且隨訪時間≥6個月的患者，共350例女性患者。收集患者資料通過醫院醫學倫理審查（審批號：2021088）。

1.2 臨床資料 年齡、手術類型、病理分類、分級、T分期、N分期、ER、PR、HER-2［11］、分子分型、輔助治療等臨床數據的分布和差異詳見表1。分期依據統一采用AJCC 7.0版。

1.3 隨訪情況 所有病例均由醫院隨訪室進行嚴密隨訪，隨訪時間為6～107個月（包括在外院手術后復發的病例），中位隨訪時間為38.5個月。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應的無疾病生存（DFS）曲線及列出生存量表，篩選出與無內臟轉移時間相關的因素；采用Cox回歸分析最后判斷與無內臟轉移生存相關的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發轉移情況 在隨訪期內，350例中出現復發轉移93例，其中內臟轉移52例，52例內臟轉移中，單一內臟器官受累的有35例。見表2。

表2 復發轉移情況Tab.2 Summary of recurrent/metastasis

2.2 無疾病生存的相關分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應的DFS曲線及列出生存量表，篩選出與DFS相關的因素，在本研究中，與DFS相關的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：N分期、術前需新輔助化療、ER、PR、HER-2［11］、分子分型。見表3。

表3 DFS單因素Kaplan-Meier分析結果Tab.3 Single factor Kaplan-Meier analysis for DFS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與DFS相關的因素，即N分期、ER狀態及分子分型。見表4。

表4 DFS Cox分析結果Tab.4 Cox analysis of DFS

2.3 無內臟轉移生存的相關分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應的無內臟轉移生存（VFS）曲線及列出生存量表，篩選出與VFS相關的因素，在本研究中，與VFS相關的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出P＜0.05）包括：年齡是否小于35歲、T分期、N分期、術前需新輔助化療、病理分類、ER、PR、HER-2、分子分型。見表5。

表5 VFS單因素Kaplan-Meier分析結果Tab.5 Single factor Kaplan-Meier analysis for VFS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與VFS相關的因素，即年齡＜35歲與否、N分期、ER狀態及是否需要行新輔助化療。見表6。

表6 VFS cox分析結果Tab.6 Cox analysis of VFS

2.4 總生存的相關分析 采用Kaplan-Meier法描繪各個臨床病理資料相應的OS曲線及列出生存量表，篩選出與OS相關的因素，在本研究中，與OS相關的臨床病理資料（Kaplan-Meier法分析得出的P＜0.05）包括：T分期、N分期、手術方式、術前需新輔助化療、ER、PR、分子分型。見表7。

表7 OS單因素Kaplan-Meier分析結果Tab.7 Single factor Kaplan-Meier analysis for OS

將上述資料納入多因素Cox回歸分析，得到與OS相關的因素，即N分期、是否需行新輔助化療及ER狀態。見表8。

表8 OS cox分析結果Tab.8 Cox analysis of OS

3 討論

乳腺癌是威脅女性的第一大癌癥［12］，防控形勢嚴峻［2］。因為生活方式或環境因素等影響，中國乳腺癌的發病年齡越來越低齡化［13］。而年輕乳腺癌患者的預后往往較年長者更差，且更容易發生內臟轉移（5年的轉移率為24%vs.9%，首發為內臟轉移的幾率為54%vs.43%）［4］。2000 年 PEROU首先提出乳腺癌的分子分型［14］，將乳腺癌的異質性特點引入臨床預后判斷及治療決策。年輕乳腺癌患者的預后與分子分型相關［8］，而年輕乳腺癌患者的內臟轉移是否僅與分子分型相關，或是有其他相關高危因素？年輕乳腺癌患者內臟轉移相關風險罕見報道。本研究通過回顧性地分析年齡≤40歲，病理確診為乳腺浸潤性癌，可手術且具有完整病歷數據且隨訪時間≥6個月的患者，通過統計學分析，得出與無內臟轉移時間、無疾病生存時間及總生存時間相關的臨床病理資料，找出與年輕乳腺癌患者內臟轉移相關的危險因素。結果發現年輕乳腺癌患者的內臟轉移，與ER狀態、N分期及年齡密切相關，即ER陰性、N分期較晚、年齡＜35歲的患者更容易發生內臟轉移。

與既往研究揭示臨床資料與復發轉移之間的相關性分析不同，本研究采用的是無疾病生存時間、無內臟轉移生存時間及總生存時間來分析，而不是通過復發轉移與否、內臟轉移與否、生存與否來分析，采用生存時間分析，比單純計數資料更能反映患者病情、病程與臨床相關資料的關系，由此得出的結論更能對同類患者的預后有預測作用。

在本研究中提示，分子分型的相關免疫指標中，ER狀態與內臟轉移的相關性更大。既往也有研究發現，相對于PR狀態，ER狀態與乳腺癌轉移部位相關性更大［15-17］。在本研究中，ER狀態與DFS、無內臟轉移生存（VFS）及OS均相關，提示雌激素受體與乳腺癌患者的預后顯著相關，ER陽性者無論總生存還是無疾病生存時間、無內臟轉移時間，均較ER陰性患者顯著延長。

N分期與內臟轉移的相關性較T分期更大。在另一項研究中也發現，無內臟轉移生存時間與N分期相關，而與T分期無明顯相關［18］。提示區域淋巴結轉移的狀態可能比原發腫瘤的大小更與腫瘤的侵襲特性相關，從而與內臟轉移的相關性更大。2017年一項回顧性研究提示乳腺癌患者內臟轉移與組織分級和分子分型相關，而與年齡、淋巴結狀態及腫瘤大小無關［9］，是分析方法的差異還是人群的差異導致不同的結論，還有待進一步探討。

年齡更小無內臟轉移生存的時間越短，提示年齡越小手術后發生內臟轉移的時間更短，短期內發生內臟轉移的可能性更大。年輕乳腺癌中年齡更小基因突變的可能性更大，三陰性乳腺癌的比例也更大［19-20］。在年齡更小的乳腺癌患者中，化療強度可能需要更大。而且年輕乳腺癌患者中存在BRCA突變的比例更大，對于有胚系突變的乳腺癌，根據最新公布的OlympiA研究結果，對于早期高危的患者，加用奧拉帕利輔助強化1年可提高3年的iDFS（85.9%vs.77.1%，P＜0.001）。年輕乳腺癌除了BRCA突變，還有無其他可以尋找的靶點？期待今后更多的研究。

綜上所述，本研究探討了年輕乳腺癌患者復發轉移及死亡的相關因素，并通過分析，得出了年輕乳腺癌患者的內臟轉移與ER狀態、N分期及年齡密切相關。隨著基因檢測技術的發展，靶向治療藥物及免疫治療藥物的應用，年輕乳腺癌的預后將得到進一步提高。