腰痛寧膠囊治療類風濕關節炎Meta 分析*

蔡 鑫，唐 芳，馬武開，蘭維婭，將 總，樊 梅，金澤旭

（1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003）

類風濕關節炎（RA）屬自身免疫性疾病［1］，治療該病的西藥主要包括免疫抑制劑、糖皮質激素及非甾體類抗炎藥等，藥品不良反應較大［2-4］，中醫藥治療RA 療效確切，在緩解臨床癥狀和提高患者的生活質量等方面表現出一定優勢［5-7］。現代藥理學研究發現，腰痛寧膠囊有調節免疫、抗炎、鎮痛等作用［8-9］，治療RA 療效較好［10］。腰痛寧膠囊治療RA 在改善實驗室指標及安全性方面的研究結果不一致，本研究中對其治療RA 的臨床隨機對照試驗進行Meta 分析，以探討腰痛寧膠囊治療RA的臨床有效性及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：使用腰痛寧膠囊治療RA 的隨機對照試驗，不限制是否采用盲法；試驗組使用腰痛寧膠囊或聯合與對照組相同的方法治療，對照組采用其他藥物（或外治法）治療；結局指標包括臨床總有效率。

排除標準：研究內容重復發表；藥理學研究或動物實驗；個案報道，綜述，專家經驗。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索

中文文獻檢索數據庫包括中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（VIP），英文文獻檢索數據庫包括PubMed，Embase，The Cochrane Library，檢索時限均為自建庫起至2019 年10 月31 日。中文檢索關鍵詞為“腰痛寧膠囊”“類風濕關節炎”，英文檢索關鍵詞為“Yaotongningcapsule”“rheumatoidarthritis”。

1.2.2 數據提取

采用EndNote X9 文獻管理軟件進行文獻整理及數據提取。由2 名研究員獨立整理數據，若有分歧則通過討論或經由第3 名研究員決定。

1.2.3 文獻質量評價

采用Cochrane 5.1.0 版數據庫“偏倚風險評價”工具，從以下方面評估納入文獻的方法學質量：1）隨機方法；2）是否實施分配方案隱匿；3）是否使用盲法；4）所得結果數據是否完整；5）是否選擇性報道研究結果；6）其他偏倚風險，如基線期平衡與否、有無利益關系等。

1.3 統計學處理

采用Rev Man 5.3 軟件分析。二分類資料采用比值比（OR），連續變量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD），各效應量均以95%置信區間（95% CI）表示。各研究間如有異質性（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型分析；如無異質性（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型分析；并進行亞組分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻一般情況

共檢索獲得相關文獻36 篇，最終納入5 篇［11-15］，均為中文文獻，共納入患者376 例。僅1 篇研究［11］提及采用隨機數字表法，其余均未具體描述隨機分組方法；所有文獻均未實施盲法和分配方案隱藏，納入研究基本情況及偏倚風險評價見表1 和圖1。

圖1 偏倚風險評價Fig.1 Bias risk assessment

表1 納入研究基本信息Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 總有效率

有5 篇文獻［11-15］報道，涉及患者304 例，各研究間無異質性（P ＝0.43，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組總有效率明顯優于對照組［OR ＝6.57，95% CI（3.46，12.47），P ＜0.000 01］。亞組分析結果顯示，腰痛寧膠囊單用［OR ＝10.10，95% CI（4.29，23.76），P ＜0.000 01］和 聯 用［OR ＝3.34，95% CI（1.22，9.18），P ＝0.02］的總有效率均明顯高于對照組。詳見圖2。

圖2 兩組患者總有效率Meta 分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：The total effective rate of the patients in the two groups

2.3 晨僵時間

有3 篇文獻［13-15］報道，涉及患者244 例，各研究間有異質性（P ＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組晨僵時間明顯短于對照組［SMD ＝-1.17，95% CI（-2.24，-0.10），P ＝0.03］。亞組分析結果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗組患者晨僵時間明顯短于對照組［SMD ＝-1.90，95% CI（-2.37，-1.42），P ＜0.000 01］，聯用腰痛寧膠囊試驗組患者晨僵時間與對照組無明顯差異［SMD ＝-0.80，95% CI（-2.18，0.58），P ＝0.25］。詳見圖3。

圖3 兩組患者晨僵時間Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：The morning stiffness time in the two groups

2.4 15 m 步行時間

有2 篇文獻［13，15］報道，涉及患者164 例，研究間無異質性（P ＝0.65，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組患者15 m 步行時間明顯短于對照組［MD ＝-1.92，95% CI（-2.75，-1.10），P ＜0.000 01］。亞組分析結果表明，單用腰痛寧膠囊試驗組患者15 m步行時間明顯短于對照組［MD ＝-1.91，95% CI（-2.74，-1.08），P ＜0.000 01］，聯用腰痛寧膠囊試驗組患者15 m 步行時間與對照組無明顯差異［MD ＝-4.36，95% CI（-15.06，-6.34），P ＝0.42］。詳見圖4。

圖4 兩組患者15 m 步行時間Meta 分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：The 15 m walking time in the two groups

2.5 C 反應蛋白（CRP）

有2 篇文獻［13-14］報道，涉及患者180 例，研究間無異質性（P ＝0.68，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組患者CRP 水平明顯低于對照組［MD ＝-8.22，95%CI（-10.88，-5.55），P＜0.000 01］。亞組分析結果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗組患者［MD ＝-9.89，95% CI（-18.31，-1.47），P ＝0.02］及聯用腰痛寧膠囊試驗組患者［MD ＝-8.03，95% CI（-10.84，-5.22），P ＜0.000 01］CRP 水平均明顯低于對照組。詳見圖5。

圖5 兩組患者C 反應蛋白水平Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：The CRP levels in the two groups

2.6 類風濕因子（RF）

有2 篇文獻［13-14］報道，涉及患者180 例，研究間無異質性（P ＝0.55，I2＝0），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組患者RF 水平明顯低于對照組［MD ＝-9.07，95% CI（-13.73，-4.41），P ＝0.000 1］。亞組分析結果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗組患者RF 水平與對照組比無明顯差異［MD ＝-3.55，95% CI（-22.45，15.35），P ＝0.71］，聯用腰痛寧膠囊試驗組患者RF 水平明顯低于對照組［MD ＝-9.43，95% CI（-14.24，-4.62），P ＝0.000 1］。詳見圖6。

圖6 兩組患者類風濕因子水平Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis：The rheumatoid factors levels in the two groups

2.7 血沉（ESR）

有2 篇文獻［13-14］報道，涉及患者180 例，研究間有異質性（P ＝0.09，I2＝64%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組患者ESR 水平明顯低于對照組［MD ＝-7.07，95% CI（-16.04，1.91），P ＝0.12］。亞組分析結果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗組患者ESR水平與對照組無明顯差異［MD＝-1.26，95% CI（-11.27，8.75），P ＝0.81］，聯用腰痛寧膠囊試驗組患者ESR 水平明顯低于對照組［MD ＝-10.68，95% CI（-15.26，-6.1），P ＜0.000 01］。詳見圖7。

圖7 兩組患者血沉水平Meta 分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta-analysis：The ESR levels in the two groups

2.8 安全性分析

有3 篇文獻［12-14］報道，不良反應包括惡心嘔吐、白細胞計數下降等，均在對癥治療后消失。各研究間無異質性（P ＝0.36，I2＝3%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組與對照組不良反應發生率相當［OR ＝0.72，95% CI（0.29，1.81），P ＝0.49］。亞組分析結果顯示，單用腰痛寧膠囊試驗組患者［OR ＝1.00，95% CI（0.30，3.38），P ＝1.00］及聯用腰痛寧膠囊試驗組患者［OR ＝0.46，95% CI（0.11，1.98），P ＝0.30］不良反應發生率均與對照組無明顯差異。詳見圖8。

圖8 兩組患者不良反應發生率Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of adverse reactions in the two groups

2.9 發表偏倚

對試驗組和對照組治療RF 的總有效率繪制倒漏斗圖（圖9），進行潛在性發表偏倚分析。倒漏斗圖顯示不對稱，提示納入文獻存在一定發表偏倚，可能與本次Meta 分析納入文獻樣本量小、部分陰性結果研究未發表相關。

圖9 總有效率發表偏倚分析Fig.9 Publication bias of the total effective rate

3 討論

RA 屬中醫“痹病”范疇，傳統中醫學認為，風、寒、濕三邪雜至合而為痹也，痹病日久入絡，治療原則當以“祛風散寒、通絡止痛”為主［16-18］。腰痛寧膠囊是臨床治療RA 的常用中成藥［19］，方中馬錢子可通絡、消腫、止痛，配以全蝎增加其通絡、止痛之功效，二者共為君藥；乳香辛香走躥、善活血散瘀止痛，沒藥行氣活血，兼備化瘀止痛之功效，共為臣藥；土鱉蟲、僵蠶散結消腫，川牛膝活血通絡、強筋健骨，蒼術祛風濕，麻黃通滯散寒，共為佐藥；再配伍使藥甘草以調和諸藥；全方共奏活血化瘀、散寒通滯、溫經通絡之功效。有研究表明，RA 為眾多因素引起的全身性自身免疫反應性炎癥。藥理學研究發現，腰痛寧膠囊有調節免疫、抗炎、鎮痛等作用，能發揮多靶點抗炎作用［10，20-21］。

本研究結果顯示，試驗組總有效率明顯高于對照組；在縮短晨僵時間和15 m 步行時間方面，聯用腰痛寧膠囊試驗組與對照組效果相當，單用腰痛寧膠囊試驗組較對照組更優，這可能與隨訪時間較短、對照組藥物甲氨蝶呤尚未完全發揮療效有關；在降低CRP 水平方面，兩亞試驗組均較對照組療效更優；在降低RF 和ESR 水平方面，單用腰痛寧膠囊試驗組與對照組療效相當，聯用腰痛寧膠囊試驗組效果優于對照組；西醫治療RA 過程可能發生骨髓抑制、消化道反應等不良反應［3-4］。本研究中兩亞試驗組不良反應發生率均與對照組相當，表明其安全性較好。但由于Meta 分析納入文獻存在的局限性，臨床還需進一步設計更嚴謹的高質量RCT 研究，以提供更佳的證據支持。

本研究中納入文獻對具體隨機方法描述較簡略，未實施盲法及分配方案隱藏，以上因素均可導致臨床試驗中發生選擇性偏倚。部分研究結果數據欠完整，也在一定程度上影響了本次分析所納入數據的全面性，證據的真實性和可靠性。倒漏斗圖分析顯示存在發表偏倚，可能與部分陰性結果未發表有關。此外，研究樣本量偏小，療程不等，無長期隨訪數據等，均在一定程度上影響本研究結果。

總之，腰痛寧膠囊治療RA 的臨床研究在逐漸增多，但研究的方法學質量仍有待提高。建議今后的相關臨床研究應詳細描述隨機分配序列產生的方法；采用盲法和分配方案隱藏；對于退出或失訪病例應報告處理方式等，以更高質量的方法學研究來論證腰痛寧膠囊治療RA 的有效性及安全性。