靳三針治療卒中后偏癱的Meta分析

譚躍,宮洪濤

（1.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海 200071;2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州 450000）

卒中是常見的心腦血管疾病,目前已成為世界第二大死因[1],高居我國居民死亡原因首位[2]。偏癱是其最常見后遺癥之一,臨床表現為半身不遂、偏身麻木、語澀等,嚴重降低生活質量,影響患者肢體功能,并帶來沉重經濟負擔。中醫在治療卒中后偏癱發揮著重要作用,針刺是首選治療方法。靳三針是針刺方法之一,本研究旨在通過搜集整理相關臨床隨機對照試驗（RCTs）文獻,系統評價靳三針治療卒中后偏癱的臨床療效,以期為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略與方法

1.1.1 檢索方法

計算機檢索中文數據庫檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFangData）及英文數據庫Pubmed、Cochrane、Embase中所有關于靳三針治療卒中后偏癱的RCTs。檢索時間從建庫至2020年7月23日。中文檢索詞包括“中風”“卒中”“腦出血”“腦梗死”“腦梗塞”“腦血管病”“腦血栓”“腦栓塞”“缺血性腦病”“腦溢血”“腦血管意外”“偏癱”“硬癱”“軟癱”“半身不遂”“偏枯”“靳三針”“顳三針”“攣三針”“三針”“隨機對照”“隨機分組”“隨機”“RCT”。英文檢索詞包括“stroke”“cerebrovascular accident”“cerebrovascular apoplexy”“brain vascular accident”“cerebrovascular stroke”“cerebral stroke”“acute stroke”“acute cerebrovascular accident”“CVA（cerebro-vascular accident）”“hemiplegia”“monoplegia”“transient hemiplegia”“postictal hemiplegia”“crossed hemiplegia”“flaccid hemiplegia”“infantile hemiplegia”“spastic hemiplegia”“Jin three-needle”“temporal three-needle”“spastic three-needle” “threeneedle”“randomized controlled trial”“random allocation”“randomization”“RCT”。主題詞結合自由詞檢索。

1.2 納入標準

①國內外公開發表的靳三針治療腦卒中后偏癱的隨機對照試驗（RCT）;②符合卒中、偏癱相關診斷的患者,基線可比;③治療組使用靳三針或在對照組干預措施基礎上聯合靳三針;④主要結局指標為臨床神經功能缺損程度評分（neural function deficient scale,NDS）和四肢簡化 Fugl-Meyer評分（simplified Fugl-Meyer assessment, FMA）;次要結局指標為日常生活活動能力（activity of daily living, ADL）評分、功能綜合評定量表（functional comprehensive assessment, FCA）、臨床痙攣指數（clinic spasticity index, CSI）和臨床療效。

1.3 排除標準

①數據不完整或明顯錯誤者;②無法獲取全文者;③重復發表者保留一篇。

1.4 數據提取

將檢索所得文獻導入 NoteExpress軟件,運用其自動查重功能結合手工查重,去除重復文獻。通過瀏覽摘要及全文的方法進行篩選,2名研究員對納入研究進行獨立提取數據（研究基本信息、研究方法、干預措施、療程、結局指標、文獻質量評價）并核對。通過討論對不一致處進行分析,若仍不能解決者,則請教循證醫學老師來進行判斷。

1.5 研究方法學質量評價

使用Cochrane Handbook5.1.0“偏倚風險評估工具”評價納入研究,包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告結果及其他偏倚來源7個方面。

1.6 統計方法

使用RevMan5.3進行Meta分析,使用Stata13.0進行發表偏倚分析及敏感性分析。結局指標采用相對危險度（relative risk, RR）或均數差（mean difference, MD）或標準化均值差（standard mean difference, SMD）及 95%置信區間（confidence interval, CI）表示。異質性檢驗中,若各研究間無統計學差異（I2≤50%）,采用固定效應模型進行統計分析并用敏感性分析檢驗結果穩定性;反之,若存在差異（I2＞50%）,通過亞組分析或敏感性分析進行分析處理,若異質性仍存在,評估其臨床異質性和方法學異質性,通過亞組分析或敏感性分析進行異質性分析處理,若異質性仍存在,采用隨機效應模型進行統計分析。采用漏斗圖及Egger's檢驗對主要結局指標進行發表偏倚分析。

1.7 GRADE評價

將 RevMan5.3軟件中Meta分析數據導入 GRADE profiler軟件中,根據各結局指標的證據等級進行分析,導出證據概要表,并對證據等級升降級的因素進行描述。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢出文獻318篇,通過NoteExpress軟件去重后剩余 160篇,通過瀏覽摘要及閱讀全文的方法根據納入、排除標準進行篩選,最終納入 31篇 RCTs[3-33],共3 222例患者,所有納入研究基線可比。文獻篩選流程詳見圖1。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量

對納入文獻進行Cochrane偏倚風險評估,見圖2和圖 3。9項研究[6,9,11,13-14,20,23,28,32]采用隨機數表法,4項[18-19,24,30]采用中央隨機法,5項[12,16-17,22,31]采用中心隨機法,2項[15,27]采用隨機信封法,1項[33]采用區組隨機法,其余研究[3-5,7-8,10,21,25-26,29]未描述具體隨機實施方法;5項研究[15-16,18-19,30]提及分配隱藏;5 項[16,19,24,26,30]使用單盲法;7項研究[6-7,17-19,24,30]存在失訪及退出。全部研究均未發表計劃書,故無法判斷選擇報告結局是否存在。無法明確是否存在其他偏倚。

圖2 偏倚風險百分條圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 NDS評分

16項研究[4,7-10,13-16,18-19,23-25,29,31]報告了NDS評分,研究間存在異質性（P＝0.07,I2＝36%）,根據干預措施的不同進行亞組分析,詳見圖 4。亞組分析結果顯示,靳三針與其他療法 2項研究[18,31]間差異具有統計學意義[MD＝﹣3.52,95%CI（﹣6.59,﹣0.44）,P＝0.03],說明靳三針在降低 NDS評分方面優于對照組;靳三針聯合其他療法與其他療法14項研究[4,7-10,13-16,19,23-25,29]各研究間差異具有統計學意義[MD＝﹣3.39,95%CI（﹣3.85,﹣2.93）,P＜0.00001],說明靳三針聯合其他療法在降低NDS評分方面優于對照組。敏感性分析未發現有明顯逆轉Meta分析結果的研究,表明該結果較穩健。詳見圖5。

圖4 NDS評分的亞組分析

圖5 NDS評分的敏感性分析

2.3.2 Fugl-Meyer評分

20 項研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28,31]報告了 Fugl-Meyer評分,研究間異質性較大（P＜0.0001,I2＝70%）,根據干預措施的不同進行亞組分析,詳見圖6。亞組分析結果顯示,靳三針與其他療法比較的 1項研究[31][MD＝13.43,95%CI（2.84,24.02）,P＝0.01],兩組差異具有統計學意義;靳三針聯合其他療法與其他療法比較的 19項研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28]合并效應結果[MD＝9.33,95%CI（7.15,11.50）,P＜0.00001],說明靳三針聯合其他療法與其他療法在升高 Fugl-Meyer評分方面優于對照組。

圖6 Fugl-Meyer評分的亞組分析

根據療程的不同對靳三針聯合其他療法與其他療法進行亞組分析,詳見圖 7。療程 14 d組的 4項研究[4,13-15]差異具有統計學意義[MD＝13.21,95%CI（10.11,16.31）,P＜0.00001];療程 28 d 組 12 項研究[6,8-9,11,16-17,19-20,24-26,28]各研究間同質性尚可（P＝0.14,I2＝31%）,差異具有統計學意義[MD＝8.34,95%CI（6.17,10.52）,P＜0.00001];療程＞28 d組 2項研究[23,27]差異具有統計學意義[MD＝3.92,95%CI（1.84,5.99）,P＝0.0002];何白梅 2015[10]療程未知,故未納入此分析。MD為試驗組FMA評分與對照組FMA評分的均值差,為正數,FMA評分為正向指標,MD越大,試驗組FMA評分提高越明顯,肢體功能恢復越好。綜合不同療程亞組比較分析可知,療程為14 d時靳三針聯合其他療法治療卒中后偏癱肢體功能恢復效果較好。敏感性分析結果顯示,未發現有明顯逆轉Meta分析結果的研究,表明上述結果較可靠。詳見圖8。

圖7 Fugl-Meyer評分靳三針聯合其他療法與其他療法的亞組分析

圖8 Fugl-Meyer評分的敏感性分析

對報告了上、下肢Fugl-Meyer評分的研究進行亞組分析,詳見圖 9。結果顯示,9項研究[3,5,7,12,16,19-20,22,28]報告了上肢 Fugl-Meyer評分,差異具有統計學意義[SMD＝0.59,95%CI（0.37,0.81）,P＜0.00001],提示治療組升高上肢Fugl-Meyer評分優于對照組,說明治療組上肢運動功能恢復優于對照組。9項研究[7,12,16-17,19-22,28]報告了下肢Fugl-Meyer評分,各研究間同質性較好（P＜0.001,I2＝76%）,結果顯示,差異具有統計學意義[SMD＝ 0.65,95%CI（0.38,0.93）,P＜0.00001],提示治療組升高下肢 Fugl-Meyer評分優于對照組,說明治療組下肢運動功能恢復優于對照組。

圖9 上、下肢Fugl-Meyer評分的Meta分析

2.3.3 ADL評分

13項研究[5-7,9,11-12,16,18-19,24,26,29-30]報告了ADL評分,根據干預措施的不同進行亞組分析,結果顯示,靳三針與其他療法 2項研究[18,30]間同質性好（P＝0.50,I2＝0%）,差異具有統計學意義[MD＝8.44,95%CI（6.49,10.38）,P＜0.00001],說明靳三針在提高患者ADL評分方面優于對照組;靳三針聯合其他療法與其他療法 11項研究[5-7,9,11-12,16,19,24,26,29]各研究間同質性尚可（P＝0.10,I2＝37%）,差異具有統計學意義[MD＝9.76,95%CI（8.16,11.37）,P＜0.00001],說明靳三針聯合其他療法在改善ADL評分方面優于對照組,詳見圖10。

圖10 ADL評分的Meta分析

2.3.4 FCA評分

10項研究[7,10,12-14,16-17,19,21,30]報告了 FCA評分,根據干預措施的不同進行亞組分析,亞組分析結果顯示,靳三針與其他療法 1項研究[30][MD＝2.15,95%CI（0.09,4.21）,P＝0.04],兩組差異具有統計學意義;靳三針聯合其他療法與其他療法9項研究[7,10,12-14,16-17,19,21]間同質性好（P＝0.53,I2＝0%）,差異具有統計學意義[MD＝8.12,95%CI（6.48,9.76）,P＜0.00001],說明靳三針聯合其他療法在提高FCA評分方面優于對照組,即其改善綜合功能優于對照組。詳見圖11。

圖11 FCA評分的Meta分析

2.3.5 CSI評分

6項研究[4,9-10,13-15]報告了CSI評分,各研究間同質性較好（P＝0.95,I2＝0%）,采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,差異有統計學意義[MD＝﹣1.42,95%CI（﹣1.71,﹣1.13）,P＜0.00001],說明治療組在降低 CSI評分方面優于對照組,提示靳三針聯合其他療法降低痙攣程度優于對照組。詳見圖12。

圖12 CSl的Meta分析

2.3.6 臨床療效

6項研究[9,13,23,30,32-33]報告了臨床療效,根據干預措施的不同進行亞組分析,亞組分析結果顯示,靳三針與其他療法 2項研究[30,33]間差異無顯著統計學意義（P＝0.57）;靳三針聯合其他療法與其他療法 4項研究[9,13,23,32]間同質性好（P＝0.68,I2＝0%）,差異具有統計學意義[MD＝1.14,95%CI（0.99,1.31）,P＝0.0001],說明靳三針聯合其他療法與其他療法的臨床療效優于對照組。詳見圖13。

圖13 臨床療效的亞組分析

2.4 發表偏倚評價

本研究采用漏斗圖法對主要結局指標NDS評分和FMA評分進行發表偏倚評價。

2.4.1 NDS評分的發表偏倚

對納入的 16項研究[4,7-10,13-16,18-19,23-25,29,31]進行發表偏倚評價,漏斗圖圖型左右大致對稱,說明可能不存在發表偏倚,詳見圖14。使用Egger's檢驗進行定量分析,Egger's檢驗P＝0.105＞0.05,說明不存在發表偏倚。

圖14 NDS評分的漏斗圖

2.4.2 FMA評分的發表偏倚

對納入的20項研究[4,6,8-11,13-17,19-20,23-28,31]進行發表偏倚評價,漏斗圖圖型左右稍不對稱,說明可能存在發表偏倚,詳見圖 15。使用Egger's檢驗進行定量分析,Egger's檢驗P＝0.215＞0.05,說明不存在發表偏倚。

圖15 FMA評分的漏斗圖

2.5 證據質量的GRADE評價

采用 GRADEpro軟件對靳三針治療卒中后偏癱Meta分析中的各結局指標分別進行證據質量評價。結果顯示,結局指標NDS評分、FMA評分、ADL評分、FCA評分、CSI評分和臨床療效的GRADE系統質量評價分級均為極低級證據。各結局指標質量降級的原因是均存在隨機方法描述不清、分配隱藏方法不清、未采用盲法或無法正確采用盲法。此外,NDS評分的療程存在臨床異質性,FMA評分、ADL評分和FCA評分的干預措施存在潛在異質性,FCA評分、CSI評分和臨床療效存在可能的發表偏倚,CSI評分和臨床療效受試者數目＜400（引用）,增加了存在不精確性的可能性,故都進行了質量降級。詳見表2。

表2 各項結局指標的證據質量評價

3 討論

靳三針療法是靳瑞教授根據多年臨床經驗總結提煉而來的療效確切的針灸穴位配伍,包含顳三針、攣三針、腦三針等。現代研究表明,靳三針對大鼠腦組織熱休克蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α蛋白表達具有抑制作用,能降低乳酸脫氫酶及血清促腎上腺皮質激素,保護大鼠的神經功能,改善神經癥狀,通過上調大鼠鈣結合蛋白小白蛋白（PV）、鈣結合蛋白D（CB）表達,從而抑制卒中后肌張力增高[34-36]。

本文對已發表的靳三針治療卒中后偏癱的 RCTs進行系統評價,以靳三針治療卒中后偏癱的NDS評分、Fugl-Meyer評分、ADL評分、FCA評分、CSI評分及臨床療效為指標,探討了靳三針治療卒中后偏癱的有效性。

本研究共納入31項研究,根據干預措施對NDS評分進行亞組分析,結果顯示靳三針與其他療法組差異具有統計學意義,但異質性較高,可能與兩者選穴不同、針刺強度有一定關系,且納入文獻較少,結果穩定性較差,仍需更多研究來進一步分析驗證。靳三針聯合其他療法與其他療法的分析提示靳三針聯合其他療法組治療卒中后偏癱在降低NDS評分方面優于其他療法組。Fugl-Meyer評分結局指標的亞組分析結果顯示治療組在升高Fugl-Meyer評分方面優于對照組,改善肢體運動功能,且在療程14 d時效果較佳。關于改善ADL評分、FCA評分、CSI評分和臨床療效方面,靳三針組療效更佳。根據GRADE證據質量評價,結局指標均被評為極低級,表明結果可靠性較低,其主要原因是多數研究隨機方法不清晰,未實施隨機化隱藏和盲法,部分存在發表偏倚,樣本量不足,存在不精確性的可能。

既往靳三針治療卒中后偏癱的 Meta分析[37]存在檢索式不正確、樣本量不足的問題,本研究規范研究設計,嚴格依照主題詞結合自由詞的檢索方法,并納入最新的靳三針治療本病的RCTs,對之前的此類Meta分析進行更新。本研究也存在一定局限性,納入的31項研究雖均提及隨機,但有10項未具體描述具體隨機方法,多數未提及分配隱藏及盲法,文獻質量不一,造成一定偏倚;納入研究的樣本量偏少,最大的 208例,最小的45例,且未進行樣本量估算;療程、治療時間、針刺操作具有一定的主觀性及靈活性,如辨證取穴、行針手法、針刺時間等,且部分研究療程記錄不明,基礎治療未明確提及,均可能造成一定的異質性;大部分研究未對缺血性、出血性卒中進行區分,未描述不良反應和隨訪情況,無法對其安全性及遠期療效進行評價;大多為中文文獻,結果的外推性較差。

今后相關研究應注意隨機化的實施,詳細描述隨機方法,完善盲法與分配隱藏,規范針刺療法,重視不良反應及隨訪的記錄,盡量選擇國際認可指標,提高研究的可重復性、質量和認可度。

本研究證明了靳三針聯合其他療法治療卒中后偏癱的有效性,為靳三針治療卒中后偏癱的推廣應用提供參考及理論支持。受納入文獻質量和數量影響,今后的研究應著力于設計更完善、結局指標更全面的多中心、高質量的隨機對照試驗。