血漿皮質醇、腎素水平與老年慢性腎臟病3～5期患者主要不良心血管事件發生的關系*

龐蘇迎，王春玲，李 美，童天夫，陳 橙

1.東南大學附屬中大醫院江北院區檢驗科，江蘇南京 210044；2.東南大學附屬中大醫院免疫室，江蘇南京 210000；3.東南大學附屬中大醫院江北院區腎內科，江蘇南京 210044

老年慢性腎臟病(CKD)是目前臨床上常見的一種內科疾病，給人們的身體健康造成了嚴重威脅，已經成為全球性健康問題[1]。據相關數據顯示，我國CKD總患病率約為10.8%[2]，CKD進一步發展，可導致腎功能惡化、心血管疾病，嚴重者會導致患者死亡[3]。主要不良心血管事件(MACE)是老年CKD患者致殘和致死的主要原因，有研究發現近幾年CKD患者心血管疾病發病率呈明顯升高趨勢，超過半數CKD患者死于心血管疾病[4-5]。因此，研究CKD患者發生心血管疾病的影響因素，對預防與控制心血管疾病，降低MACE的發生有重要意義。MACE是心臟結構或功能異常導致的各種復雜性疾病[6]，MACE的發生與外周血皮質醇(COR)、去甲腎上腺素(NE)、C反應蛋白(CRP)水平密切相關[7]。腎素(REN)由腎臟分泌，對老年CKD的發生、發展有一定影響[8]。有研究表明，COR、REN參與慢性心力衰竭的發生、發展過程[7]。由此推測血漿中REN和COR可能參與調控CKD患者MACE的發生、發展過程。本研究通過回顧性分析老年CKD 3～5期患者血漿中NE、REN、CRP和COR表達水平，分析以上指標與MACE發生的關系，以期為臨床上預測老年CKD 患者MACE的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年10月至2017年11月在東南大學附屬中大醫院江北院區確診為老年CKD 3～5期的215例患者為研究對象，其中：男126例，女89例；年齡65～78歲，平均(72.77±5.21)歲。依據腎臟病預后質量倡議(K/DOQI)中的分期標準將215例患者分為CKD 3期87例，CKD 4期72例，CKD 5期56例。納入標準：(1)以簡化腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式估算腎小球濾過率，根據改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南診斷標準[8]診斷為老年CKD 3～5期的患者；(2)尚未行腎臟替代治療；(3)年齡≥65歲。排除標準：(1)近3個月內出現急性缺血性疾病，如急性腦血管缺血或出血、周圍血管閉塞、急性胃腸道缺血；(2)合并明顯感染，處于血管炎急性期；(3)合并肝功能損傷和惡性腫瘤；(4)營養不良，清蛋白<30 g/L。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 記錄患者的性別、年齡、體質量指數(BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、心血管疾病史、吸煙史、飲酒史、藥物使用情況(如免疫抑制劑、激素、抗凝或抗血小板藥物等)、入院收縮壓及舒張壓、24 h蛋白尿及實驗室檢查等資料。

1.2.2血漿NE、REN、CRP和COR水平檢測 所有研究對象入院后采集空腹靜脈血5 mL，置于含枸櫞酸鈉抗凝管中，靜置20 min后采用4 ℃低溫離心機以4 000 r/min離心10 min分離血漿，轉存至干凈EP管中，-20 ℃冰箱保存，待測。采用化學發光法檢測血漿NE、REN和COR水平(試劑盒均購自鄭州安圖生物工程股份有限公司，批號分別為RAB2361、RAB2031、RAB2057)，采用免疫比濁法檢測血漿CRP水平(試劑盒購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，批號L10943)，操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.2.3隨訪及分組 觀察患者住院期間情況，并在患者出院后每個月固定時間進行門診或電話隨訪，隨訪時間為3年，隨訪起始點為患者確診之日，終點為2020年11月30日。MACE是指患者在納入時未出現而隨訪期間出現的各種心臟疾病，包括需再次住院治療的心肌梗死、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化等[9]，經臨床、實驗室指標或影像學證據確診，診斷由兩位醫生共同進行。根據患者隨訪期間是否發生MACE將215例患者分為MACE組與非MACE組。

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 215例患者中79例發生MACE(36.74%)，其中因MACE死亡9例(11.39%)、需住院治療的心肌梗死31例(39.24%)、心力衰竭12例(15.19%)、冠狀動脈粥樣硬化27例(34.18%)。MACE組和非MACE組在性別比例，年齡，BMI，CKD各分期人數，高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心律失常、吸煙史、飲酒史、藥物服用史患者所占比例，入院收縮壓、舒張壓，白細胞計數、紅細胞計數、尿素氮、血肌酐、堿性磷酸酶、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平上比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，MACE組24 h蛋白尿水平明顯高于非MACE組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較 [n(%)或或n/n/n]

組別nCKD各分期人數(3期/4期/5期)吸煙史飲酒史藥物服用史入院收縮壓(mm Hg)入院舒張壓(mm Hg)24 h蛋白尿(g)白細胞計數(×109/L)非MACE組13663/43/3021(15.44)29(21.32)98(72.06)142.61±20.6889.64±12.521.43±0.1511.68±3.16MACE組7924/29/2616(20.25)13(16.46)56(70.89)143.19±20.3989.17±12.431.82±0.1612.53±3.41χ2/t5.7860.8120.7530.0340.1990.26617.9331.847P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.001>0.05

組別n紅細胞計數(×1012/L)尿素氮(mmol/L)血肌酐(μmol/L)堿性磷酸酶(U/L)總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)非MACE組1363.12±0.847.26±1.42389.46±161.4787.95±21.534.23±1.321.67±0.510.86±0.233.41±1.42MACE組793.08±0.767.63±1.51394.52±184.3489.17±22.384.42±1.361.71±0.570.91±0.203.27±1.27χ2/t0.3481.7990.2100.3951.0060.5311.6100.724P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2兩組血漿NE、REN、CRP和COR水平比較 與非MACE組比較，MACE組血漿NE、REN、CRP和COR水平明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血漿NE、REN、CRP和COR水平比較

2.3老年CKD 3～5期患者發生MACE的危險因素分析 以發生MACE為因變量，以腎功能分期(4、5期=1，3期=0)、血漿NE、REN、COR、CRP、24 h蛋白尿水平為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示腎功能分期高及血漿REN、COR、CRP水平升高均是老年CKD 3～5期患者發生MACE的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 老年CKD 3～5期患者發生MACE的危險因素分析

2.4單項與聯合檢測血漿REN、COR水平對老年CKD 3～5期患者發生MACE的預測價值 血漿REN水平預測老年CKD 3～5期患者發生MACE的ROC曲線下面積(AUC)為0.780(95%CI：0.719～0.834，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為68.4%和91.9%；血漿COR水平預測老年CKD 3～5期患者發生MACE的AUC為0.885(95%CI：0.834～0.924，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為82.3%和83.8%；血漿REN、COR水平聯合檢測預測老年CKD 3～5期患者發生MACE的AUC為0.932(95%CI：0.890～0.962，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為84.81%和88.97%。見圖1。

圖1 ROC曲線分析單項與聯合檢測血漿REN、COR水平對老年CKD 3～5期患者發生MACE的預測價值

3 討 論

CKD是常見慢性疾病之一，老年人發病率尤其較高，其中CKD 3～5期對老年人身體健康的危害最為嚴重，據相關數據統計，近30年來老年CKD的患病率呈不斷升高趨勢[9-11]。CKD的主要臨床表現包括水、電解質、酸堿平衡紊亂及其他器官系統病變，其中心血管系統病變最嚴重[12]。研究發現，43% CKD患者死于MACE，心血管鈣化、左心室肥厚等是CKD患者心血管疾病高發的影響因素[13-14]。另有研究發現，CKD患者MACE的發生與CKD分期、24 h蛋白尿水平等多種因素有關，與性別、年齡、BMI等無關[15]。本研究結果顯示，215例患者中有79例發生MACE，發生率約為36.74%，與非MACE組比較，MACE組24 h蛋白尿水平明顯升高，提示MACE組患者腎功能損傷更嚴重。

REN是腎素-血管緊張素系統的重要組成成分，主要由腎小球旁器的球旁顆粒細胞釋放[16]。近年研究發現，REN對多種組織功能具有重要調節作用，如在腎臟中，當腎素-血管緊張素系統被激活后，一方面可通過升高動脈血壓及腎小球血壓，破壞腎小球濾過功能，另一方面血管緊張素Ⅱ可作為生長因子、促纖維生成因子及促炎因子等，改變腎臟形態及功能[17]。研究發現，REN水平升高是糖尿病腎病等糖尿病微血管并發癥的重要危險因素，在高表達REN的轉基因小鼠中，腎小球硬化嚴重程度增加[18]。REN還與動脈瘤、冠心病、心肌梗死及阿霉素心肌病等心血管疾病的發生密切相關[19-20]。COR由腎上腺皮質束狀帶分泌，主要存在于血漿中，可作用于心臟、骨骼等多個器官，以及免疫系統、心血管系統等人體重要系統[21]。COR在增強心血管功能，降低代謝率，轉移代謝方面具有重要作用，特定的COR水平變化與各種疾病病理狀態、創傷、心理應激等有關[22]，在胰島素抵抗的患者體內COR水平升高可增加MACE的發生[23]，COR水平對急性心肌梗死患者急診PCI術后早期MACE的發生也有一定預測價值[24]。本研究結果顯示，與非MACE組相比，MACE組患者血漿NE、REN、CRP和COR水平明顯升高，提示血漿NE、REN、CRP和COR水平升高可能與老年CKD 3～5期患者發生MACE有關。進一步Logistic回歸分析顯示，腎功能分期高，以及血漿REN、CRP和COR水平升高均是老年CKD 3～5期患者發生MACE的獨立危險因素。CRP是一種急性期炎性反應代謝物，可反映機體炎性反應狀態，在CKD患者的不同時期均有炎性反應。本研究結果發現，CRP水平每增加1 pg/mL，MACE的發生風險增加3.951倍，提示高水平的CRP可能與CKD患者預后不良有關。另外，ROC曲線分析顯示血漿REN、COR預測老年CKD 3～5期患者發生MACE的AUC分別為0.780和0.885，提示血漿REN、COR水平對老年CKD 3～5期患者MACE的發生具有一定預測價值，血漿REN、COR水平聯合檢測預測老年CKD 3～5期患者發生MACE的AUC為0.932，提示聯合檢測效能大于二者單獨檢測。

綜上所述，REN、COR在MACE組老年CKD 3～5期患者血漿中升高，是老年CKD 3～5期患者發生MACE的獨立危險因素，對老年CKD 3～5期患者MACE發生具有一定預測價值，且二者聯合檢測效能高于單獨檢測。但本研究納入樣本較少，上述結論還需要擴大樣本量進一步研究予以證實。