PLR、D-二聚體和CA125在上皮性卵巢癌診斷及預后評估中的價值*

蔡針針，周 軍，任 真，潘世揚

南京醫科大學第一附屬醫院檢驗學部，江蘇南京 210029

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的發病率位列第三位，并且惡性程度高，預后差[1-2]。美國癌癥協會統計結果提示，在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌致死率最高，占女性癌癥死亡總數的 5%，與卵巢癌早期患者相比，卵巢癌晚期患者預后更差，5年生存率低于30%[3]。有研究顯示，我國卵巢癌患者的年死亡人數約為5.2 萬人，占全球卵巢癌死亡人數的 42%[4]。卵巢癌以上皮性卵巢癌最多見，占90%[5]。因為卵巢位于盆腔深部且體積偏小等原因，卵巢癌具有發病隱匿、發病初期缺乏明顯的臨床癥狀及體征等特點，而這些特點使大多數卵巢癌患者來院就診時已處于疾病中、晚期，患者生命安全受到了嚴重威脅[6-7]。糖類抗原(CA)125是目前臨床上常用的卵巢癌篩查血清標志物。有研究表明，慢性炎性反應會促進腫瘤的發生、發展及遷移[8-10]。近年來，炎性反應指標對惡性腫瘤的預測價值是研究的熱點，如血小板計數/淋巴細胞計數(PLR)。D-二聚體(D-D)一直是癌癥相關研究的重點關注指標[11]。本研究通過回顧性分析上皮性卵巢癌患者術前PLR、D-D和CA125水平，綜合評價3項指標在上皮性卵巢癌診斷及預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年12月本院收治的136例上皮性卵巢癌患者(上皮性卵巢癌組)、126例卵巢良性腫瘤患者(卵巢良性腫瘤組)的資料。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)臨床病理資料齊全；(3)初診患者，未接受過治療；(4)病理學檢查和臨床確診。排除標準：(1)合并其他腫瘤；(2)伴有出血、凝血性疾病，嚴重器質性疾病或感染；(3)臨床病理資料不全。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1檢測指標 采集患者空腹狀態下靜脈血2 mL 于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，充分混勻，采用 Sysmex XN-10全自動血液分析儀及配套試劑(日本Sysmex 公司)進行外周血全血細胞計數，并計算 PLR。采集靜脈血 2.7 mL于 3.2% 的枸櫞酸鈉抗凝管中，1 500×g 離心15 min，分離血漿，采用Sysmex CS 5100全自動血凝分析儀及配套試劑(日本 Sysmex 公司)檢測血漿纖維蛋白原(FIB)等凝血指標。采集靜脈血3.5 mL于含分離膠的真空采血管中，1 200×g 離心10 min，分離血清，采用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀及配套試劑(美國Beckman Coulter公司)檢測血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及清蛋白(ALB)。采集靜脈血3.5 mL于含分離膠的真空采血管中，1 200×g 離心 10 min，分離血清，采用Cobas e602電化學發光免疫分析儀及配套試劑(瑞士Roche 公司)檢測血清CA125。所有檢測項目每年參加國家衛生健康委員會臨床檢驗中心室間質評，成績均合格，且當日室內質控均在控。

1.2.2收集資料 收集所有患者人口統計學特征和臨床病理學特征資料。人口統計學特征包括患者年齡和是否絕經。臨床病理學特征包括有無腹水、有無淋巴結轉移等。

1.2.3隨訪方法 利用入院復查或電話聯系等形式對上皮性卵巢癌患者進行隨訪，首次隨訪時間為術后1個月，之后每隔3個月隨訪一次；隨訪內容包括腫瘤標志物檢測和影像學檢查等，隨訪截止日期為2021年3月31日。隨訪終點事件為患者術后腫瘤復發、轉移或因癌癥及相關原因死亡。隨訪結束時，患者未發生終點事件，定義為預后良好；隨訪結束時，患者出現終點事件，定義為預后不良。失訪定義為中途退出研究，或死于其他與研究無關的原因。

1.3統計學處理 采用SPSS21.0統計軟件和R3.6.3軟件進行數據處理及統計分析。計量資料經正態性檢驗，不符合正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行比較。對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)判定PLR、D-D和CA125 單獨檢測和聯合檢測診斷上皮性卵巢癌的效能。生存分析采用 Kaplan-Meier法，利用Log-rank檢驗比較組間生存率，各項指標在生存分析中的最佳界值(cut off值)采用“survminer”程序包分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者各項指標比較 上皮性卵巢癌組與卵巢良性疾病組的年齡、白細胞計數(WBC)、淋巴細胞計數(Lym#)、中性粒細胞計數(Neu#)、單核細胞計數(Mon#)、血小板計數(PLT)、PLR、血紅蛋白(Hb)、TG、ALB、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、FIB、D-D、CA125水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者各項指標比較[M(P25,P75)]

組別nPLT(×109/L)PLRRBC(×1012/L)Hb (g/L)TC(mmol/L)上皮性卵巢癌組136269(219.50,330.00)198.26(143.37,290.83)4.25(3.97,4.48)121.00(112.00,131.00)4.43(3.83,5.03)卵巢良性疾病組126224(184.75,256.5)116.34(92.18,139.57)4.40(4.12,4.59)129.00(119.00,135.00)4.35(3.81,4.97)P<0.001<0.0010.276<0.0010.361

組別nTG(mmol/L)ALB (g/L)PT (s)APTT (s)上皮性卵巢癌組1361.31(0.95,1.66)37.90(33.93,40.60)11.60(11.10,12.20)26.80(25.10,28.80)卵巢良性疾病組1260.93(0.67,1.32)40.00(37.70,42.80)11.10(10.70,11.70)27.50(26.00,29.43)P<0.001<0.0010.0080.100

組別nTT (s)FIB (g/L)D-D (mg/L)CA125(U/mL)上皮性卵巢癌組13617.20(16.50,18.00)3.24(2.68,4.41)2.09(0.94,3.19)461.35(105.30,1 447.50)卵巢良性疾病組12617.95(17.58,18.60)2.39(2.10,2.81)0.24(0.16,0.34)19.40(12.88,41.25)P<0.001<0.001<0.001<0.001

2.2多因素Logistic回歸分析發生上皮性卵巢癌的危險因素 將單因素分析差異有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示：患者年齡大，以及PLR、D-D、CA125升高均為上皮性卵巢癌發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析發生上皮性卵巢癌的危險因素

2.3PLR、D-D和CA125診斷上皮性卵巢癌的效能 繪制PLR、D-D和CA125單獨和聯合檢測診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線，結果顯示：單獨檢測時，CA125診斷上皮性卵巢癌的效能最高，AUC為0.923，靈敏度和特異度分別為84.56%和88.10%，而后依次為D-D和PLR；兩兩聯合檢測時，D-D和CA125聯合檢測的AUC最大，為0.947，靈敏度和特異度分別為83.09%和96.83%；而3項指標聯合檢測的AUC最大，為0.955，靈敏度和特異度分別為86.03%和96.03%。見表3。

表3 3項目指標單獨和聯合檢測診斷上皮性卵巢癌的效能比較

2.4不同特征上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平比較 不同年齡、絕經狀態的患者PLR、D-D和CA125水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期患者PLR、D-D和CA125水平明顯高于腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)。腹水<1 000 mL的患者PLR水平明顯低于腹水≥1 000 mL的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。有淋巴結轉移的患者PLR、D-D和CA125水平明顯高于無淋巴結轉移的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同特征上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平比較[M(P25,P75)]

2.5不同PLR、D-D和CA125水平患者預后比較 隨訪結果顯示，136例患者中，44例失訪，共92例患者納入生存分析，其中34例預后良好，58例預后不良(腫瘤復發33例，轉移16例，死亡9例)。92例患者PLR、D-D和CA125的cut-off值分別為189.73、1.52 mg/L、583.20 U/mL。以此cut-off值將患者分為高PLR亞組(>189.73)和低PLR亞組(≤189.73)、高D-D亞組(>1.52 mg/L)和低D-D亞組(≤1.52 mg/L)、高CA125亞組(>583.20 U/mL)和低CA125亞組(≤583.20 U/mL)以分析各亞組預后情況。生存曲線分析結果顯示，低PLR亞組的生存時間長于高PLR亞組(Z=4.154，P<0.001)；低 D-D亞組的生存時間長于高D-D亞組(Z=3.29，P=0.001)；低CA125亞組的生存時間長于高CA125亞組(Z=3.41，P<0.001)。見圖1。

注：A為不同PLR水平患者生存曲線分析；B為不同D-D水平患者生存曲線分析；C為不同CA125水平患者生存曲線分析。

3 討 論

卵巢癌屬于女性常見的惡性腫瘤，發病率和病死率均很高，尤其是晚期患者生存率低且生活質量差。卵巢癌的臨床癥狀無特異性，主要包括盆腔疼痛、腹脹、尿頻、尿急、進食困難、飽腹感等。影像學檢查和血清腫瘤標志物檢測是輔助診斷卵巢癌的重要手段，但其確診尚需病理組織學證據。盡管對多種腫瘤標志物單獨或聯合檢測，以及超聲檢查等用于卵巢癌的篩查進行了很多探索，但目前尚無有效的篩查手段。有研究顯示，Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者5年生存率僅為15%～45%[12]。因此，為有效改善卵巢癌患者預后，提高患者生存質量，對卵巢癌患者的早期診斷尤為重要。

近年來，炎性反應指標對惡性腫瘤的預測價值是研究的熱點[13-14]，如PLR。腫瘤患者常伴有凝血-纖溶系統的異常[15]。CA125是目前篩查卵巢癌的常用指標，有研究表明80%的晚期卵巢癌患者伴有CA125升高，50%～60%的早期卵巢癌患者伴有CA125升高，且乳腺癌、肺癌等其他惡性腫瘤患者，以及子宮內膜異位癥、妊娠期、月經期女性 CA125水平也會升高[16]。CA125診斷腫瘤特異性較差，單靠 CA125診斷卵巢癌存在局限性。本研究通過分析上皮性卵巢癌患者術前血常規、凝血指標和CA125水平，綜合評價PLR、D-D和CA125在上皮性卵巢癌診斷及預后中的價值。

本研究結果顯示，與卵巢良性腫瘤患者相比，上皮性卵巢癌患者PLR、D-D和CA125水平均明顯升高，提示這3項指標對診斷上皮性卵巢腫瘤有一定價值。而且當PLR、D-D和CA125聯合檢測時，AUC最大(AUC=0.955)，靈敏度和特異度分別為86.03%和96.03%，診斷效能優于CA125。生存曲線分析結果顯示，高水平PLR、D-D和CA125患者的生存時間短于低水平PLR、D-D和CA125患者，提示較高的PLR、D-D和CA125水平預示上皮性卵巢癌患者可能預后不良。已有研究表明，在卵巢癌患者中可見PLT升高，并且PLT水平與卵巢癌患者的生存率相關[17]，血小板通過多種途徑與卵巢癌細胞相互作用，促進卵巢癌細胞的擴散和轉移，導致疾病的惡化。此外，血液中淋巴細胞的下降也被確定為影響多種癌癥預后的獨立危險因素[18]，其可能導致機體免疫防御功能低下，從而降低癌癥患者的存活率。RAUNGKAEWMANEE等[19]研究表明PLR≥200的患者5年無進展生存期和5年總生存期明顯低于PLR<200的患者。另有研究對196例女性腫瘤患者(包括良惡性腫瘤)進行研究，發現卵巢癌患者D-D水平明顯升高[20]。上述研究都與本研究的結果一致，因此，PLR、D-D聯合CA125檢測有助于提高對上皮性卵巢癌的診斷及預后評估。

綜上所述，PLR、D-D和CA125聯合檢測可以作為上皮性卵巢癌診斷和預后評估的一種新方法，且操作簡便，成本低，值得臨床推廣。