福州地區健康兒童甲狀腺功能指標參考區間的建立

李亞東，馬梅，程烽

（1.福建省兒童醫院檢驗科；2.福建省婦幼保健院檢驗科，福建 福州 35000）

甲狀腺功能指標的參考區間對甲狀腺疾病的診斷、療效的觀察、預后判斷及健康評估提供了重要的依據。 由于兒童在生長發育、營養狀態等方面與成人有明顯差異，所以其檢測項目的參考區間可能與成人有一定的差異[1]。 目前，臨床上常用監測甲狀腺功能敏感的指標主要有促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、 游離三碘甲狀腺氨酸(free triiodothyronine，FT3)和游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4） 等等。 研究發現這些甲狀腺功能篩查指標的參考區間在健康兒童中不僅因年齡而異，同時也受到性別、飲食習慣、族群和地理位置的影響[2]。 因此，建立適合于本地區兒童的甲狀腺功能篩查指標的參考區間至關重要。

1 材料和方法

1.1 研究對象 2016年1月至2019年12月在福建省婦幼保健院兒童保健中心健康體檢的1d～12歲的兒童。 納入標準：⑴無早產史、甲狀腺肥大、甲狀腺病史或家族史；⑵無嚴重的心、肺、肝、腎、胃、腸等疾病； ⑶近期內無服用影響甲狀腺功能的藥物； ⑷甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）陰性。 最終符合篩選標準的有2121 例，其中男1097 例，女1024 例。 所有納入者血、尿常規均正常，肝、腎功能均正常。 根據年齡分組分為5 組：第1 組（4d～＜1月）482 例，其中男266 例，女216 例；第2 組（1～＜12月）345 例，其中男193 例，女152 例；第3 組（1～＜5歲）405 例，其中男239 例，女166 例； 第4 組（5～＜10歲）443 例，其中男234 例，女209 例；第5 組（10～＜12歲）446例，其中男165 例，女281 例。

1.2 儀器與試劑 儀器為ADVIA Centaur XP 型全自動化學發光免疫分析儀（美國西門子公司）,由該公司提供原裝進口配套試劑及校準品，質控品為美國伯樂公司,檢測方法按儀器和試劑操作說明書進行。 所用試劑的批內變異系數(coefficient of variation，CV)均小于3%，批間CV 均小于5%。

1.3 方法

1.3.1 樣本的采集及處理 所有受試的兒童采集靜脈血2～3ml, 常溫下3500r/min ( 離心半徑5cm)離心10min。 離心后分離血清2h 內檢測，樣本無黃疸、無溶血、無脂血。

1.3.2 質量保證 儀器經校準后每日用雙水平室內定值質控血清測定，要求質控樣品的檢測結果在給定范圍內才能報告本批樣品的檢測結果。 室間質量評價:每年參加福建省臨床檢驗中心和國家衛健委臨床檢驗中心室間質量評價計劃,保證各項目的正確度。

1.4 統計學方法

1.4.1 離群值 在參考值評估領域中，Dixon 提出了一種離群值測試方法，即D/R 比值[3]，D 值是極大/或極小值與相鄰值之間的絕對差值，而R 值是指所有觀測值的全距，即極大值與極小值間的差值。當某個觀測值的D 值≥1/3R 值時，該值應當作為離群值被剔除。

1.4.2 參考區間分組 采用Z 檢驗[3]，根據性別或年齡進行分組，分別計算Z 值和Z* 值。

式中X1 和X 2 分別是2 個組的均值，S1 和S2 分別是2 個組的標準方差，n1 和n2 則是2 個組的參考樣本含量。 如果Z 值＞Z* 值，則2 個組的參考區間需要分組； 同時，如果標準差S2 較大，應檢查它是否＞1.5 倍的S1； 如果Z 值＜Z* 值，不同的分組可以合并，計算總體樣本的參考區間，2個分組共用一個參考區間。

1.4.3 參考區間的確定 采用SPSS26 軟件進行統計學分析。 對每組數據計算2.5%～97.5%作為參考區間，不同性別組間TSH、FT3、FT4 水平比較比較采用獨立樣本t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡組TSH 參考區間的比較 見表1。

表1 不同年齡組TSH（μIU/ mL）參考區間的比較

2.2 不同年齡組FT3 參考區間的比較 見表2。

表2 不同年齡組FT3（pg/ mL）參考區間的比較

2.3 不同年齡組FT4 參考區間的比較 見表3。

表3 不同年齡組FT4（ng/dl）參考區間的比較

2.4 不同年齡組不同性別間甲狀腺功能指標水平的比較 不同年齡組不同性別間TSH、FT3、FT4、水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 不同年齡組不同性別間FT3、FT4、TSH 水平比較（±s）

表4 不同年齡組不同性別間FT3、FT4、TSH 水平比較（±s）

組別 例數男性/ 女性 FT3（pg/ml）男性女性FT4（ng/dl）男性 女性TSH（μIU/ml）男性 女性12345 266/216 193/152 239/166 234/209 165/281 3.46±4.99 3.65±0.51 3.82±0.39 3.86±0.29 3.82±0.28 3.44±0.52 3.68±0.46 3.81±0.32 3.83±0.31 3.82±0.32 1.31±0.86 1.26±0.14 1.30±0.17 1.37±0.09 1.32±0.16 1.34±0.19 1.25±0.13 1.28±0.18 1.39±0.08 1.26±0.17 2.86±1.18 2.60±1.16 2.55±1.20 2.60±1.19 2.36±1.12 2.77±1.11 2.36±1.18 2.55±1.22 2.50±1.17 2.08±1.00

3 討論

甲狀腺是人體內最大的內分泌腺。 但是，甲狀腺疾病的發病率也處于上升階段[4]。 對于兒童甲狀腺疾病的診斷,實驗室檢測甲狀腺激素的敏感性明顯優于臨床診斷。 TSH 受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 的正反饋調節和血清甲狀腺激素（thyroxine,T4）濃度的負反饋調節, 當血清T4,尤其是FT4 降低或升高時，可引起TSH 升高或降低, 故TSH 是甲狀腺功能檢測的一項重要指標[5]。但是，不適宜的TSH 參考區間會導致臨床對患者甲狀腺功能狀態的錯誤評估[6]。 在甲狀腺激素中，只有游離的甲狀腺激素，才具有生物活性，作用體內靶細胞，影響機體組織的成熟、生長、和代謝活動。FT3 和FT4 測定不受甲狀腺素結合球蛋白的干擾，能更準確的反應甲狀腺激素狀態[5]。 故目前臨床醫師主要選擇TSH 、FT3、FT4 這三檢測項目用于兒童甲狀腺疾病的診斷與治療。

本次研究發現TSH 在第1 組水平最高，這與國內學者李懷遠[7]、李紅娟[8]研究發現是一致的。其中國內學者認為新生兒出生后,下丘腦-垂體-甲狀腺軸逐漸成熟, 負反饋機制發揮了重要作用[7]。Oron T 等[9]研究發現TSH 是隨著年齡的增長而下降，并且趨于穩定。 但是本次研究卻發現，福州地區新生兒的TSH 水平與其他相鄰各年齡組差異無統計學意義（Z＜Z*），是否與參考個體數量或身體質量指數有關？ 其原因需要進一步的探討。

本次研究數據顯示FT3 在第1 組水平最低，并且與相鄰組比較水平差異有統計學意義（Z＞Z*），其他年齡組FT3 水平差異無統計學意義（Z＜Z*）。 隨著年齡的增長FT3 的水平逐漸增加，并趨于穩定。 第4 組FT4 水平與相鄰兩組比較差異有統計學意義（Z＞Z*）。 本地區5～12歲FT3 的水平保持相對穩定，而FT4 的水平在此年齡段有所波動。這與李懷遠等[7]研究報道有所不同。 國外研究報道[2]丹麥健康兒童FT3、FT4 水平隨著年齡的增長逐漸下降，直到11～15歲時趨于穩定。 這表明制定兒童甲狀腺激素參考區間時一定要考慮參考個體的年齡和地域。

此次研究也證實了TSH、FT3、FT4 水平在各個年齡段組性別間的差異無統計學意義。 這與陳志輝等[10]研究發現一致，證明在制定兒童TSH、FT3、FT4 參考區間時無須按性別分層。 但Kapelari K 等[11]研究發現歐洲中部的兒童FT3 水平分布男性中高于女性(P＜0.001)，而FT4、TSH 卻無性別間的差異。 這說明在制定本地區參考個體的TSH、FT3、FT4 的參考區間時不可完全照搬國外的研究成果。目前，國內已經有個別地區兒童甲狀腺指標參考范圍的研究報道[12],但是其參考個體的年齡段并沒有包括1d～19歲[13]。 楊昌偉、徐應波等[14,15]研究發現，不同地區、不同性別、不同年齡段建立相應的正常參考區間是很有必要的。 因此，各個臨床實驗室應該建立適用于本地區兒童的甲狀腺參考區間。 這樣才能更好的為兒童甲狀腺疾病的預防、治療、監測提供有力的幫助。