唑來膦酸對乳腺癌治療相關骨流失保護作用的研究進展

張宇 解新鵬 李峰 姚天成 劉維芳 石愛平

吉林大學白求恩第一醫院乳腺外科，吉林 長春 130021

世界衛生組織發布數據[1]顯示，2020年女性乳腺癌發病人數首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。化療和內分泌治療使得早期乳腺癌患者存活率大大提升，預后明顯改善。而癌癥治療引起的骨丟失是乳腺癌幸存者中最普遍的長期問題之一。研究[2]表明絕經前乳腺癌患者接受化療后骨密度(bone miner al density，BMD)明顯降低，其中因化療導致卵巢功能衰竭的患者骨質流失更為嚴重。內分泌治療藥物通過調節雌激素受體或降低雌激素水平發揮抗腫瘤作用。卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor , AI)的使用使雌激素水平顯著降低，導致明顯骨流失[3]。第三代雙膦酸鹽唑來膦酸具有選擇性抑制破骨細胞活性從而抑制骨吸收的能力[4]，可預防骨流失的發生并使骨質疏松癥的癥狀得到明顯改善。本文將針對唑來膦酸在乳腺癌化療及內分泌治療中防治骨質流失的應用做一綜述。

1 乳腺癌輔助治療對骨健康的影響

1.1 化療導致絕經前患者骨質流失

化療可改善早期乳腺癌患者的預后，但同時也會導致絕經前患者大量骨質流失[5]。一項回顧性隊列研究[6]結果顯示，絕經前乳腺癌患者在開始新輔助/輔助化療后1年，腰椎BMD下降4.3%，明顯高于絕經后患者。Minsung等[2]2020年公布的一項為期5年的隨訪結果表明，絕經前乳腺癌患者輔助化療后BMD顯著下降，骨流失可持續5年。骨質流失與化療引起的卵巢功能衰竭息息相關。在大多數絕經前乳腺癌患者中，化療會導致更年期提前，而卵巢功能衰竭的發生與年齡相關。研究[7-8]表明，年齡大于40歲女性更容易出現化療誘導性閉經及卵巢功能衰竭。這可能是由于超過40歲女性已接近自然絕經年齡，相較于年輕女性，卵泡的數量和質量降低，更易在較短時間化療后發展為卵巢功能衰竭。2019年的一項回顧性研究[7]表明，在沒有進行卵巢功能保護的情況下，化療后1年閉經的發生率為61.6%，年齡大于40歲女性更易發展為卵巢功能衰竭。同樣，在V. Tiong等[8]的研究中，化療后1年閉經的發生率為77.9%。35～45歲患者中，卵巢功能衰竭發生率高達95%。卵巢功能衰竭導致雌激素水平明顯降低，影響骨骼重塑。在CALGB 79809[9]試驗中，化療后一年內總體人群BMD與基線相比減少5.5%，其中發展為卵巢功能衰竭的人群BMD減少6.7%，而化療后保留月經功能的女性很少發生骨質流失。健康女性在絕經后早期BMD每年減少2%～3%，持續約5年后骨流失速率減緩[10]。與自然絕經中雌激素水平在幾年之內緩慢下降不同，由化療導致的卵巢功能衰竭，雌激素在短期內迅速下降，在6至12個月內就可引起快速而顯著的骨質流失。故對于接受化療的絕經前女性，尤其是接近自然絕經年齡女性應監測體內雌激素水平及BMD，評估骨質流失風險并進行早期干預。

1.2 內分泌治療對骨健康的影響

1.2.1絕經前內分泌治療使骨密度降低：他莫昔芬作為選擇性雌激素受體調節劑最先在乳腺癌內分泌治療中應用。在乳腺組織中他莫昔芬為雌二醇競爭性拮抗劑，與乳腺細胞的雌激素受體結合，發揮抗雌激素作用，但在骨組織內的作用與絕經狀態有關。一項他莫昔芬對健康女性骨密度影響的臨床試驗[11]中，服用他莫昔芬3年，絕經前女性腰椎BMD每年下降1.44%，而絕經后女性腰椎及髖骨BMD均顯著增加。而較低的BMD是骨折的獨立危險因素[12]。在另外一項大規模隊列研究[13]中，5 220名服用他莫昔芬的乳腺癌女性與健康女性1∶1匹配，接受至少1年隨訪。結果顯示，在18～50歲患者中，他莫西芬組骨折累積發生率為6.3%，而對照組為3.6%，接受他莫昔芬治療的患者骨折風險比對照組高75%。對于年齡在55～90歲的患者，他莫昔芬組骨折累積發生率為10.1%，對照組為9.3%，兩組無顯著性差異。他莫昔芬在不同月經狀態下對骨密度的影響不同，這可能取決于體內雌激素水平。在絕經后體內雌激素水平顯著降低的情況下，他莫昔芬在骨骼內發揮雌激素活性，而在內源性雌二醇較高的絕經前婦女中，他莫昔芬與雌二醇競爭雌激素受體結合位點，并作為部分拮抗劑，導致凈骨質丟失。他莫西芬本身也會對卵巢功能產生影響。使用他莫昔芬的女性更常出現月經紊亂和閉經。有研究顯示[14]，在使用他莫西芬作為唯一全身性輔助治療的絕經前乳腺癌患者中，66%出現重度月經稀發(1～4個周期/年)和完全停經，其體內雌激素和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平明顯下降。該研究雖未報道和隨訪治療過程中骨相關事件的發生，但是治療后雌激素水平的下降也可能影響骨骼重塑，導致骨質流失。由于內分泌治療需進行5～10年，他莫昔芬對骨代謝的副作用可能會持續至絕經期。絕經前他莫昔芬的應用對于骨代謝的長期影響需要更多試驗探究。促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)類似物從上游對卵巢功能進行可逆性抑制，進一步降低體內雌激素的水平。TEXT和SOFT研究隨訪結果顯示，與單藥他莫昔芬相比，OFS聯合他莫昔芬或AI顯著改善了預后，而骨質疏松癥患病率和骨折發生率明顯增加[15]。ZIPP[16]試驗研究了絕經前女性乳腺癌患者單獨使用戈舍瑞林或他莫昔芬以及兩者聯合用藥2年后BMD的變化。結果顯示單獨使用OFS組骨流失最嚴重，比基線減少5%，停止用藥后1年，BMD出現了有統計學意義的部分恢復。而OFS聯合他莫昔芬組骨流失較輕。與此結果一致，ABSCG-12試驗中，用藥第1年，OFS聯合阿那曲唑及OFS聯合他莫昔芬使腰椎BMD分別減少了9.3%、5.6%。持續用藥3年后，兩組患者BMD下降更為明顯。而在停藥2年后，兩組患者BMD都顯示了有統計學意義的部分恢復[17]。OFS使體內雌激素水平迅速而顯著的下降，引起了骨質快速流失，尤其在與AI類藥物聯合應用時，骨密度減少更顯著。與化療引起的不可逆性閉經不同，OFS對卵巢功能的抑制可逆，對BMD的影響也部分可逆，停用OFS后骨密度是否可恢復需要更多數據支持。他莫昔芬在與GnRH類似物聯用時，似乎拮抗了后者對骨代謝的負作用而發揮骨保護作用。在骨折高風險人群中，OFS聯合他莫昔芬可能是更好的選擇。然而對于中高危復發風險患者，OFS聯合AI在取得更高生存獲益的同時也導致更加嚴重的骨質流失，這部分人群應密切監測骨密度并進行早期干預。總體而言，絕經前患者相對年輕，生存期更長，在進行長時間內分泌治療時應密切關注骨健康對生存質量的影響。

1.2.2絕經后AI治療導致明顯骨流失：絕經后婦女雌激素主要來源于腎上腺，其產生的雄激素通過芳香化酶轉化為雌激素。AI通過選擇性抑制芳香化酶活性降低循環雌激素水平。多項研究證實，AI治療增加了骨質流失和骨折風險。BIG1-98[18]試驗中接受來曲唑單藥治療組患者骨折發生率最高，他莫昔芬序貫AI組骨折發生率與之相似。IES[19]試驗同樣研究了他莫昔芬序貫AI藥物的臨床療效，長期隨訪結果顯示序貫AI治療后，骨折發生率(6.8%)及骨質疏松癥發生率(5.0%)增加。ATAC[20]試驗關于骨代謝的亞組研究顯示，服用阿那曲唑5年后，腰椎和總髖骨BMD顯著下降，在用藥前2年骨流失迅速，且在絕經初期人群中更為明顯。與使用他莫昔芬治療的婦女相比，接受阿那曲唑治療的女性更易發生骨質疏松。由于開始使用AI藥物后1～2年內即可發生顯著的骨質流失，故應在用藥前進行骨密度測定并在用藥期間持續監測，針對骨質流失的藥物干預也應提前于內分泌治療進行。近年來，延長內分泌治療是否可帶來進一步生存獲益成為研究熱點，而延長AI治療所帶來的骨骼副作用同樣值得關注。MR17[21]試驗延長AI治療至10年后，髖關節BMD降低3.2%，且AI治療組試驗期間腰椎骨質疏松發生率始終高于安慰劑組。2019年EBCTCG[22]發表的Meta分析結果顯示，延長AI治療至10年，骨折發生率增加了1.8%。目前數據顯示，延長內分泌治療使骨質流失及骨折發生率持續增加，如何進行系統、有效的防治需要更多臨床探索。

2 唑來膦酸對腫瘤治療相關骨流失的保護作用

2.1 唑來膦酸對絕經前化療患者的骨保護作用

化療引起的卵巢功能衰竭導致絕經前女性發生迅速而顯著的骨質流失。CALGB79809[9]試驗在接受輔助化療的絕經前乳腺癌患者中使用唑來膦酸2年。在發展為卵巢功能衰竭的患者中，早期應用唑來膦酸使BMD增加了1.4%，而延遲1年使用唑來膦酸組骨密度僅維持基線水平，兩組差異有統計學意義。一項前瞻性III期臨床試驗[23]納入了112名絕經前乳腺癌患者，所有患者均接受阿霉素和環磷酰胺序貫紫杉醇或多西他賽共八個周期輔助化療，唑來膦酸組化療開始后每6個月輸注唑來膦酸4 mg，共1年，腰椎和股骨頸BMD的平均變化百分比分別為-1.1%和1.1%，而觀察組分別為-7.5%、-3.4%。結果顯示接受輔助化療的絕經前婦女每6個月輸注唑來膦酸4 mg可以有效防止骨質流失。目前臨床試驗中關于唑來膦酸預防化療所致骨流失的研究較少。此兩項研究入組人群絕大多數為激素受體陽性乳腺癌，這部分患者化療后接受了他莫昔芬內分泌治療，而絕經前他莫昔芬治療同樣表現凈骨質流失效應，這也進一步證實了唑來膦酸在乳腺癌綜合治療中具有預防骨質流失的作用。

2.2 唑來膦酸可預防內分泌治療相關骨流失

絕經后AI藥物的使用與骨折風險增加相關。已有多項臨床試驗證實唑來膦酸預防AI相關骨流失的有效性。Z-FAST、ZO-FAST和E-ZO-FAST試驗方案基本一致，均研究了絕經后接受來曲唑治療的患者，早期和延遲接受唑來膦酸治療對于骨流失的防治效果。早期用藥組在內分泌治療開始同時應用唑來膦酸4 mg/6個月，延遲用藥組僅在T< -2或發生骨折時開始使用唑來膦酸。結果顯示早期用藥組BMD持續增加，延遲組未接受唑來膦酸治療的患者BMD大幅下降，延遲組接受唑來膦酸的患者BMD略有增加[24-25]。分層研究顯示，絕經初期女性的骨質流失趨勢更加迅速，而早期應用唑來膦酸可顯著預防這部分患者骨流失[26-28]。NO3CC試驗5年隨訪結果顯示，在551名接受他莫昔芬序貫來曲唑治療的乳腺癌患者中，早期應用唑來膦酸使腰椎BMD增加，而延遲組BMD下降[29]。

絕經前女性應用唑來膦酸防治骨流失的研究主要集中在使用OFS的中高危患者。ProBone II[30]試驗中入組患者全部為激素受體陽性乳腺癌，80%的患者內分泌治療使用了OFS聯合他莫昔芬或AI，結果顯示聯合應用唑來膦酸2年，可以預防內分泌治療引起的骨流失并改善了所有部位BMD。長期隨訪結果顯示，基線BMD可維持至治療后3年。在ABSCG-12[17]試驗中將使用戈舍瑞林聯合他莫昔芬或阿那曲唑的患者隨機分組，治療組每6個月一次靜脈注射唑來膦酸，共3年。關于骨密度變化的亞組分析顯示，與對照組比較，唑來膦酸可預防內分泌治療期間的骨流失，維持BMD在基線水平。隨訪至治療后2年，唑來膦酸組腰椎及髖骨BMD分別增加了4.0%和3.9%。由于內分泌治療持續時間較長，兩項試驗都進行了長時間的隨訪，結果一致顯示了唑來膦酸對骨密度的保護作用可維持至用藥后5年，與目前推薦的內分泌治療時間相當。

AZURE (BIG 01/04)試驗是目前評估唑來膦酸對乳腺癌患者輔助治療期間骨折發生率影響的最大的數據集之一。試驗結果表明，與對照組相比，使用唑來膦酸5年使骨折發生率顯著降低，首次骨折發生時間明顯延長，其對骨折的預防效果主要發生在疾病復發事件之后，特別是發生骨轉移的患者。疾病復發后骨折發生率的差異可能是由于唑來膦酸在疾病復發前改善了骨骼的結構完整性[31]。

3 總結與展望

化療和內分泌治療在早期乳腺癌綜合治療中發揮重要作用。然而化療和內分泌治療導致雌激素水平降低，影響骨骼重塑，增加骨質疏松癥和骨折風險。隨著輔助治療愈加規范，治療癌癥相關骨流失也日趨明顯，早期預防將具有重要臨床意義。多項研究證實，在接受化療或內分泌治療的乳腺癌患者中，每6個月一次靜脈注射唑來膦酸可有效預防骨質流失，降低骨質疏松癥和骨折發生率，且早期應用獲益更多。

NCCN2020指南[32]推薦，接受AI治療或出現治療所致的卵巢功能衰竭的患者，應在基線狀態及之后定期檢查骨密度。使用雙膦酸鹽可以維持或改善骨礦物質密度，并降低絕經后(自然或誘發)患者接受輔助內分泌治療的骨折風險。而治療的最佳持續時間并未確定。應綜合考慮骨密度、對治療的反應、骨質繼續流失或骨折的風險因素。針對接受AI治療的絕經后乳腺癌患者，中國專家共識將AI相關骨丟失和骨質疏松的危險分級定義為：-2.020%或髖骨骨折風險>3%為高危。對高危患者，強烈建議給予雙膦酸鹽藥物干預治療，推薦靜脈使用唑來膦酸，每6個月一次。對于中危患者可以結合危險因素考慮適時進行藥物干預治療[33-34]。對于絕經前接受卵巢功能抑制治療、T值<-2的患者同樣推薦進行雙膦酸鹽、鈣劑和維生素D的干預[34]。在目前研究中，對于絕經前患者使用唑來膦酸防治內分泌治療和化療相關骨流失證據較少，如何篩選骨流失高危人群以及確定唑來膦酸最佳治療方案，需要展開更多的研究與探索。見圖1。

圖1 乳腺癌患者治療相關骨流失的臨床管理路徑Fig.1 Clinical management pathway of treatment-related bone loss in patients with breast cancer