超極速脈搏波技術檢測頸動脈硬化程度與原發性高血壓視網膜病變程度的相關性

何 婧，李明星，李友誼，朱雨潔，羅 燁，胡衛中，侯 超，陳曉梅

西南醫科大學附屬醫院1超聲科，2眼科，四川 瀘州646000

高血壓視網膜病變（HR）是高血壓的微血管并發癥之一，在高血壓患者中發病率達到70%［1-2］，視網膜血管床是僅有的可以通過無創性方法觀察到的血管床［3］，其病變情況被認為是評估全身微脈管系統狀況的重要指標。目前診斷HR的“金標準”是眼底鏡檢查，但有研究認為眼底檢查作為高血壓患者的常規檢查臨床意義有限，2007年歐洲高血壓指南不再將眼底鏡檢查作為高血壓患者的常規檢查［4］，這可能會導致一部分患者的視網膜病變不能被及時發現。

高血壓不僅造成大動脈粥樣硬化，同時也會引起微小動脈的改變［5］，微循環和大動脈的改變相互影響，共同加劇高血壓靶器官的損害［6］。已有研究顯示頸動脈斑塊、頸動脈內-中膜厚度（IMT）與HR嚴重程度相關［7-8］，但IMT的改變及斑塊的出現都為動脈壁的形態學改變，故早期提示HR 的作用有限。而脈搏波傳導速度（PWV）可以在頸動脈形態學改變之前檢測到頸動脈血管壁硬度的改變。本研究所采用的超極速脈搏波（UFPWV）［9］技術是優于傳統PWV（如壓力波信號技術、頸動脈-股動脈脈搏波技術［10］）研發的新技術［11］，它克服了傳統PWV測量的不精確性，能在2 s內記錄血管壁的PWV傳播細節，并精確記錄內膜線運動軌跡以及精確計算出脈搏波傳遞速度，從而得出頸總動脈彈性情況［12］。高血壓的發病原因和影響因素十分復雜，有研究表明動脈僵硬度的增加和微循環的改變均是高血壓的獨立預測因子［5］。但目前為止，有關微循環損害與大動脈粥樣硬化之間關系的研究結果仍然不一致，且目前已有研究證實UFPWV與大動脈硬化程度相關，關于高血壓早期小動脈硬化的研究還未有報道。本研究擬應用UFPWV技術定量評估原發性高血壓患者頸動脈的彈性功能、眼底照相評估高血壓視網膜病變程度，旨在探討超極速脈搏波技術檢測頸動脈硬化程度與原發性高血壓視網膜病變程度的相關性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取西南醫科大學附屬醫院2019年9月～2021年1月就診于心內科、眼科的120例原發性高血壓患者，其中男65例，女55例，年齡30～70歲（平均53.4歲）。納入標準：符合原發性高血壓診斷標準［13］（含藥物控制下血壓正常的患者）；意識清醒，可配合檢查；可獲得有效的眼底圖像和頸血管超聲測量數據。排除標準：患有糖尿病、腫瘤或自身免疫性疾病的患者；妊娠或哺乳期患者；合并有角膜炎、黃斑部病變、青光眼等嚴重影響視力的患者；有冠心病或腦卒中病史的患者；有嚴重危及生命的原發性疾病的患者；有頸部血管外傷或手術史的患者，頸動脈測量段有斑塊的患者；精神病患者、嗜酒患者；正在參加其他藥物臨床試驗的患者。本研究獲得患者知情同意并通過我院倫理委員會審查。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集及生化指標檢測 患者入院后登記性別、年齡、高血壓病程和吸煙史等詳細情況，測量血壓值、身高、體質量，計算BMI，進行血壓分級。同時于檢查當日清晨測量患者血漿總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、血尿酸、血肌酐和尿素。

1.2.2 眼底檢查 由同一名受培訓的眼科醫師對所有入選者拍攝45°眼底后極部彩色照片，拍攝設備為英國OPTOS 200Tx眼底照相機，高血壓視網膜病變診斷標準應用目前國際上普遍采用的Keith-Wagener分級［14］進行評價。根據標準對所有受試者進行分級：眼底正常組：診斷為高血壓，但無明顯視網膜病變；I級：彌漫性小動脈狹窄但無局灶性狹窄；II級：更明顯的小動脈狹窄伴局灶性狹窄，呈“銅絲或銀絲”樣改變；III級：局限性彌漫性狹窄伴視網膜出血；IV級：III級改變基礎上，伴有視盤水腫、硬性滲出和視盤水腫各種并發癥。

1.2.3 分組情況 根據眼底分級結果，患者被分為I級（n=19）、II級（n=23）、III級（n=29）、IV級（n=31）和正常眼底組（n=18）。其中眼底結果I級及II級為眼底分級非嚴重組，眼底結果III級及IV級為眼底分級嚴重組。

1.2.4 UFPWV檢測 所有數據均由同一臺全數字化彩色多普勒超聲診斷儀（法國聲科AixPlorer）采集，探頭使用SL10-2線陣探頭，頻率2～10 MHz；患者取仰臥位，頭偏向后方對側，普通二維超聲能夠清楚顯示頸總動脈長軸內膜的圖像，選定測量區域并自動測量IMT；隨后選取劃定感興趣區，囑患者摒氣5 s，圖像穩定后選擇UFPWV 模式，系統自動測量頸動脈收縮期開始時PWV（PWV-BS）和收縮期結束時PWV（PWV-ES），標準差控制在PWV-BS或PWV-ES值的20%以內（表示數據采集穩定度好、測值誤差均＜1.0 m/s），每位受檢者重復測量3次，取其平均值進行統計分析（圖1）。頸動脈超聲檢查及UFPWV數據采集均用同一名經過培訓的醫師完成，然后交由同一名經過培訓的上級醫師審核。

圖1 頸總動脈UFPWV采集圖Fig. 1 Images of UFPWV collection in common carotid artery.

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，計數資料以n（%）表示；計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Spearman 秩相關及兩獨立樣本秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）；眼底分級是否嚴重兩組間各變量的比較，定量資料根據是否服從正態分布分別采用兩獨立樣本t檢驗或兩獨立樣本秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）；兩組間定性變量的比較采用卡方檢驗。采用多因素logistic回歸模型分析PWV-ES和PWV-BS測值是否對眼底分級造成影響。采用ROC曲線分別分析IMT、PWV-ES和PWV-BS對眼底分級嚴重的預測效果并進行比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 眼底分級與各變量的相關分析

PWV-ES和PWV-BS均與眼底分級呈正相關，相關關系有統計學意義（P＜0.001）。此外，IMT、高血壓分級、高血壓病程、總膽固醇、甘油三酯、血肌酐、尿素、血尿酸和BMI與眼底分級的正相關關系均有統計學意義（P＜0.05）。年齡、HDL-C和LDL-C與眼底分級間相關關系無統計學意義（P＞0.05）。有吸煙史者眼底分級高于無吸煙史者，差異有統計學意義；男女間眼底分級差異無統計學意義（表1～2）。

表1 HR分級與各變量的相關分析Tab.1 Correlation analysis between HR classification and various variables

2.2 不同眼底分級患者UFPWV比較

眼底分級嚴重組PWV-BS和PWV-ES均高于非嚴重組，差異有統計學意義。此外，嚴重組的IMTs、年齡、高血壓病程、血肌酐、尿素、血尿酸、BMI、男性比例、吸煙者比例均高于不嚴重組，差異有統計學意義。兩組間總膽固醇、甘油三酯、HDL-c、LDL-c差異無統計學意義（表3）。

2.3 眼底分級的多因素Logistic回歸分析

以眼底分級為因變量，選擇表2～3中P＜0.05的指標為自變量納入多因素分析。結果顯示：PWV-ES、PWV-BS、IMT和BMI均為眼底分級的獨立危險因素（P＜0.05，表4）

表2 性別、吸煙史、飲酒史對HR分級的影響Tab.2 The influence of gender,smoking history,and drinking history on HR classification(n)

表3 不同眼底分級患者UFPWV比較Tab.3 Comparison of UFPWV in patients with different fundus classifications(n=60)

表4 HR的多因素logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of HR

2.4 不同眼底分級的PWV比較

PWV-BS和PWV-ES在HR分級中比較發現，隨著HR 的嚴重程度加重，PWV-BS、PWV-ES 值都逐漸上升，差異有統計學意義（P＜0.05）。多重比較發現，眼底正常組、HR I級、II級的PWV-ES、PWV-BS值差異無統計學意義（P＞0.05），HR III級、IV級與眼底正常組、HR I級、II級的PWV-ES、PWV-BS值之間的差異有統計學意義（P＜0.05，表5）。

表5 不同HR分級的PWV對應值Tab.5 Corresponding values of PWV for different HR classifications(m/s,Mean±SD)

2.5 不同指標對HR分級（嚴重）預測價值

當PWV-ES大于截斷點8.97或PWV-BS大于截斷點8.00時，UFPWV對HR分級嚴重程度有提示意義；同時，PWV-ES（約登指數0.867）的預測效果優于PWV-BS（約登指數0.633），差異有統計學意義（Z=2.992,P=0.003）。UFPWV與IMT間多重比較發現UFPWV預測效果優于IMTs，敏感度：PWV-ES（91.7%）＞IMT（90.0%）＞PWV-BS（75.0%），特異性：PWV-ES（88.3%）=PWV-BS（88.3%）＞IMT（83.3%）（表6、圖2）。

圖2 IMT、PWV-BS、PWV-ES預測嚴重眼底分級ROC曲線Fig. 2 ROC curve of IMT,PWV-BS and PWV-ES predicting severe HR classification.

表6 不同指標對HR分級（嚴重）預測效果Tab.6 The effect of different indicators on severe HR classification prediction

3 討論

HR一般起病隱匿，若不及時治療可能會導致嚴重眼部疾病甚至失明［13］，早期預防HR可明顯減少腦卒中及心臟病事件［15］。目前有關微循環損害與大動脈粥樣硬化之間關系的研究結果仍然不一致，有研究對12 342名高血壓患者的研究發現高血壓患者HR病變程度與頸動脈IMT呈正相關［8］，但另有研究顯示高血壓患者視網膜病變與靶器官損害情況不具有相關性［16］。有學者報道了高血壓患者視網膜病變與主動脈僵硬度的相關性［17］，但該研究并未排除合并糖尿病的高血壓患者，且該研究并未收集到眼底IV級病變的患者，這會使結果失去一定的準確性。另有學者認為高血壓患者視網膜病變和頸動脈粥樣硬化有一定的相關性［18］，但由于頸動脈斑塊發病周期長，故臨床預測價值不大。我們的研究在排除其他疾病干擾的前提下研究了高血壓患者早期頸動脈血管壁硬度變化與視網膜病變程度的相關性，有較強的預測性。同時，UFPWV新技術與眼底鏡檢查相結合，可以為臨床判斷高血壓靶器官損害提供新思路。

目前國內外研究發現HR的發病與多種因素相關，如血壓值、高血壓病程、血脂、血糖、年齡等。本研究結果顯示血壓控制不良、高血壓病程較長、血脂異常、腎功能異常的患者出現眼底病變的機會都會大大增加。同時飲酒和吸煙等不良生活習慣也會增加HR的得病風險。本研究還發現UFPWV、IMT的增高也可提示高血壓患者眼底病變的可能，這表明高血壓患者的靶器官損害之間互相有一定的聯系，動脈粥樣硬化的改變是全身性、系統性的發病，不僅可以累及主動脈、頸動脈等大動脈，同樣也可累及外周動脈。所以通過檢測頸動脈的硬化程度在一定程度可以了解全身動脈的硬化程度。我們還觀察到高血壓視網膜病變與頸動脈UFPWV-BS、UFPWV-ES測值呈正相關，眼底分級III級、IV級的患者UFPWV值比眼底分級I級、II級的患者更高，這提示HR病變越嚴重，UFPWV值越高。原因可能有以下幾點：（1）動脈硬化可能對全身微血管系統產生不利影響，有學者曾發現患有大動脈硬化的猴子在大動脈硬化消失后視網膜動脈功能可以恢復正常［19］；（2）內皮功能障礙和炎癥在動脈硬化機制中起著核心作用，但有研究同樣發現視網膜病變的患者內皮功能和炎癥的標志物也發生了相應的變化［20］；（3）微血管病變可能導致血壓的升高，從而進一步促進動脈硬化的發展。動脈粥樣硬化和微血管病變相互影響、相互促進，在高血壓患者病程進展中惡性循環［21］。

PWV于2018年被歐洲高血壓學會和歐洲心臟病學會作為無創評估動脈管壁硬度的金標準［22-24］。傳統的脈搏波技術是通過測量兩點間的距離和脈搏傳導時間以算出整體的動脈彈性，但誤差較大且重復性較低。UFPWV技術是一種新型、無創的PWV技術，利用快速采集的技術手段，實時記錄了頸動脈內膜在脈搏波通過瞬間的移動軌跡［25］，能準確反映局部動脈的彈性，有良好的準確性及可重復性［26］。頸血管是人體可直接觀察位置較淺表的大動脈且通常為人體動脈粥樣硬化最早發生改變的部位［27］，頸動脈超聲檢查目前已成為每位高血壓患者的常規檢查。過去的研究證實臨床的常用指標IMT可以預測心血管風險［18,28］，但近期一項研究提出已增厚的IMT的進一步增厚無法有效預測心血管事件［29］，也有指南提出IMT用于首次心血管疾病事件的風險評估的意義有待商榷［30］。

針對此爭議點本研究比較了UFPWV、IMT與HR的相關性，結果顯示UFPWV預測HR的發生的特異性高于IMT。這是因為高血壓患者血管壁內皮功能的改變早于管壁的結構改變，血管壁彈性下降，僵硬度增加，使得脈搏波傳導速度加快，而UFPWV技術能夠在血管內皮功能改變而結構尚未發生變化時就檢測到這種血管功能的異常［31］，可早期判定動脈硬化。既往有研究可觀察到動脈粥樣硬化模型的小鼠PWV改變較動脈壁厚壁改變提前12周出現，提示在動脈粥樣硬化病變過程中PWV的變化早于動脈管壁的形態學改變［32］。因此，我們認為UFPWV可早期檢測人體動脈粥樣硬化。同時進一步比較發現PWV-ES相比PWV-BS預測HR發生有更高的敏感度，考慮主要有以下原因：PWV-ES能更敏感的反映動脈壁生物力學特性，它的測量不易受到早期周圍神經反射的干擾［33］；PWE-ES的技術可能更加成熟、精確；PWV-ES代表收縮期的動脈僵硬度，可能對年齡和其他相關疾病引起的動脈將硬度變化更敏感［34］。我們發現當PWV-ES大于截斷值8.97時，可以提示患者可能有HR的發生，這可以為臨床診斷HR提供一種新的思路。當然，這一點需要通過擴大樣本量來進一步得到驗證。

綜上，本項研究證實了高血壓視網膜病變與頸動脈粥樣硬化的相關性，同時也證實了UFPWV評估頸動脈硬化程度比IMT更準確。在高血壓患者常規頸血管超聲檢查中，UFPWV技術將可能作為臨床輔助預測高血壓視網膜病變的簡便安全、高效準確的診斷指標。