經(jīng)皮椎體成形術后新發(fā)椎體壓縮骨折臨床預測模型的建立與驗證

李文樂 王浩勝 寧麗俊 王永輝 覃川 高森 胡朝暉*

1. 咸陽市中心醫(yī)院骨科，陜西 咸陽 712000 2. 咸陽市中心醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，陜西 咸陽 712000 3. 吉林大學第二醫(yī)院骨科醫(yī)學中心，吉林 長春 130000 4. 柳州市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，廣西 柳州 545000 5. 洛陽市正骨醫(yī)院脊柱外科，河南 洛陽 471000 6. 柳州市人民醫(yī)院脊柱外科，廣西 柳州 545000

隨著人口老齡化程度的不斷加深，骨質疏松癥的發(fā)病率呈顯著上升趨勢，骨質疏松性椎體壓縮性骨折(OVCFs)是其主要并發(fā)癥[1]，并且好發(fā)于老年人。通常情況下，OVCF會導致老年人長期背部疼痛，影響他們的行動能力，從而影響日常活動，降低生活質量[2]。經(jīng)皮椎體成形術(PVP)因其在緩解疼痛和恢復部分椎體高度方面的優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛的應用[3]。新發(fā)的OVCF在接受PVP的骨質疏松癥患者中很常見[4]。新發(fā)的OVCF需要再次手術或者采取保守治療，極大的影響了患者的生活質量[5]。

相關研究報道，新發(fā)OVCF的發(fā)生率為5.5 % ～52.0 %，這可能與骨質疏松癥的自然病程有關[6]。有研究指出[7]，兩個或兩個椎體以上的OVCF是PVP術后發(fā)生新OVCF的危險因素。骨水泥滲漏也可能是新發(fā)OVCF發(fā)病的危險因素[8]。此外，一些潛在的風險因素同樣值得懷疑，年齡、性別、骨密度(bone mineral density,BMD)、體質量指數(shù) (body mass index, BMI)、骨水泥注射量以及一些諸如腦梗死、心臟病和糖尿病等慢性疾病等也是潛在的危險因素[2,8-9]。考慮到慢性疾病的存在可能會有更久的術前準備、住院時間和手術時長，因此將受傷到手術時間、住院到手術時間、手術時長均納入預測因子。

Nomogram是目前研究中最常用的預測模型，是一種可視化的數(shù)學模型，廣泛應用于對患者預后的預測，在臨床實踐中有很大的價值[10-11]。本研究的目的是探討骨質疏松癥患者PVP術后出現(xiàn)新發(fā)OVCF的危險因素，并建立和驗證相關預測模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料的選擇與納入、排除標準

對2016年6月至2018年6月在柳州市人民醫(yī)院接受PVP手術的OVCFs患者進行回顧性分析。記錄每個受試者的年齡、身高、體重、住院時間、受傷至手術時間、入院至手術時間、手術時間、是否多椎體骨折、是否使用過類固醇藥物以及是否進行過抗骨質疏松癥治療，通過身高和體重計算BMI。

納入標準：(1)屬于原發(fā)性骨質疏松癥，骨密度符合世界衛(wèi)生組織對骨質疏松癥的診斷標準；(2)疼痛或局部壓痛與影像學檢查結果一致；(3)術前脊柱X光和磁共振成像(MRI)結果發(fā)現(xiàn)的新骨折。排除標準：(1)非骨質疏松性VCF或繼發(fā)于其他因素的壓縮骨折壓力，如轉移性腫瘤或血管瘤引起的病理性骨折；(2)未行PVP治療；(3)術前有神經(jīng)根性癥狀或脊髓受壓癥狀；(4)PVP術后新骨折有明確外傷史或無MRI檢查。每名患者均獲得書面知情同意。該項目已通過柳州市人民醫(yī)院的機構審查委員會倫理審查。

1.2 方法

1.2.1骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(OSTEOCORE 3，Medilink，Mauguio，法國)對受試者L2～4椎體進行骨密度測定，并獲得相應的T值。

1.2.2椎體成形術：本研究PVP手術均采用單側椎弓外側入路，骨水泥的注入量是根據(jù)椎體大小和椎體壓縮和滲漏的程度來決定的。

1.2.3新OVCFs識別標準：胸腰痛患者的復發(fā)與體檢相應部位明顯壓痛有關。X線檢查顯示OVCF的相應部分楔形改變，MRI檢查證實存在新的骨折。其中MRI在T1加權像上表現(xiàn)為低信號，在T2加權像上表現(xiàn)為高信號。同時，MRI也被用來排除其他存在類似癥狀脊椎疾病，包括感染和惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學分析

1.3.1風險因素：對PVP術后新發(fā)OVCF的發(fā)生情況進行單因素和多因素分析，以確定相關因素和危險因素。在單變量分析中，對兩個獨立樣本進行t檢驗分析定量數(shù)據(jù)，用卡方檢驗分析定性數(shù)據(jù)。采用Logistic回歸分析新發(fā)的OVCF與納入相關因素關系。采用IBM公司SPSS version23.0軟件進行卡方檢驗、單因素和多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.2的因子納入Nomogram。

1.3.2Nomogram的開發(fā)和驗證：385例患者按8∶2的比例隨機分為訓練集和驗證集，根據(jù)訓練集的數(shù)據(jù)繪制Nomogram。繪制Calibration plot曲線，用ROC的值評價Nomogram的預測能力。ROC的值應該在0.5～1.0的范圍內，0.5表示完全隨機，1.0表示完全校正的區(qū)分。并且使用校準曲線圖將Nomogram預測結果與內部和外部的實際觀察到的生存結果進行了比較。Nomogram的開發(fā)和驗證由R版本3.5.1 (http://www.rproject. org/ )制作。

2 結果

2.1 患者基線特征

共有385名患者符合納入標準。術后出現(xiàn)新發(fā)的OVCF患者為58例，未出現(xiàn)為327例，對其進行獨立樣本T檢驗，具體結果見表1。

表1 患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of the

無新發(fā)OVCF組患者年齡平均為73.9歲，新發(fā)組平均為75.41歲，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.254)。在無新發(fā)OVCF組中，男性患者數(shù)量(68例，20.8%)遠低于女性患者數(shù)量(259例，79.2%)，新發(fā)OVCF組中男性患者數(shù)量(9例，15.5%)同樣遠低于女性患者數(shù)量(49例，84. 5%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者的身高、骨水泥用量、骨水泥滲漏、受傷到手術時間、入院到手術時間、手術時長均無明顯差異(P>0.05)。兩組間體重和BMI有明顯差異(P<0.01)。新發(fā)OVCF組的骨質疏松程度較更高，使用規(guī)范的抗骨質疏松治療比例更低，同時，初次OVCF為多椎體骨折和類固醇藥物的使用的比例更高(P<0.01)。

2.2 術后新發(fā)OVCF的危險因素

Logistic回歸分析結果見表2。單因素Logistic分析結果顯示：BMI、BMD、術后實行抗骨質疏松癥治療、初次OVCF是否為多椎體骨折和類固醇藥物使用與術后新發(fā)OVCF的危險因素有關(P均<0.05)。OR值(優(yōu)勢比)顯示了新發(fā)OVCFs的相對風險。

在多因素Logistic回歸分析中，具有更高的BMI和更嚴重的骨質疏松癥患者有更大的風險，初次OVCFs多椎體骨折和使用類固醇藥物患者具有更高的風險。此外，術后規(guī)范的進行抗骨質疏松癥治療的患者風險更低。因此，高BMI、低BMD、初次OVCF多椎體骨折、無抗骨質疏松治療和類固醇藥物的使用是術后新發(fā)OVCF的獨立危險因素。

2.3 Nomogram的開發(fā)與驗證

Nomogram是對Logistic回歸分析結果進行量化和可視化的方法。在本研究中，按照8∶2的比例隨機將所有385名患者分配到訓練集(308例)和驗證集(77例)，結合表2的Logistic回歸分析結果(P<0.2)和既往文獻篩選預測因子開發(fā)預測術后新發(fā)OVCF的Nomogram(圖1)，并繪制校準曲線圖來評估預測結果和觀察到的實際結果之間的一致性(圖2)，進行內部和外部驗證ROC值為0.796和0.648，說明Nomogram有較好的預測能力。Nomogram使用方法：讓每個患者的值位于每個變量軸上，向上畫一條線來確定每個變量值所對應的點數(shù)。這些數(shù)字的總和位于總點數(shù)軸上，并向下畫一條線到概率軸，以確定術后新發(fā)OVCF(refracture risk)的概率。

圖1 骨質疏松患者經(jīng)皮椎體成形術后再發(fā)椎體壓縮骨折的NomogramFig.1 Nomogram of osteoporotic patients with vertebral compression fracture after percutaneous vertebroplasty注：ST:手術時長；HD：入院到手術時間；Antiosteporosis：抗骨質疏松治療；refracture risk：再發(fā)骨折風險。

圖2 Nomogram的校準圖Fig.2 Calibration plot of Nomogram注：A：內部校準圖，ROC=0.796；B：外部校準圖，ROC=0.648。

表2 骨質疏松患者經(jīng)皮椎體成形術后再發(fā)椎體壓縮骨折的單因素和多因素Logistic回歸分析

3 討論

相關研究[12]表明術后新的OVCF發(fā)生率約為 6.5%～51%，嚴重影響患者PVP術后生活質量。術后新發(fā)OVCF的原因目前存在爭議，有研究[13]認為新發(fā)OVCF可能是老年性骨質疏松癥的一種自然進程。PVP導致相鄰椎體新發(fā)OVCF的風險增高也無定論[14]。有學者認為PVP不是新發(fā)OVCF的危險因素，同時可以防止身高的進一步下降。

在先前的一些研究[15]中，女性、高齡和低BMD被確定為OVCF的重要危險因素。高齡患者以及絕經(jīng)后的女性通常具有較低的BMD，這可能是PVP術后新發(fā)OVCF的可能原因。本研究對性別、年齡和BMD進行Logistic回歸分析，性別和年齡無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，BMD有顯著差異(P<0.01)。統(tǒng)計分析結果顯示，新發(fā)OVCF組平均體重(54.86±10.7) kg、BMI (22.8.77±2.16) kg/m2明顯高于非新發(fā)OVCF組的體重(49.65.40±13.13) kg與BMI (20.74±5.38) kg/m2。與體重相比，BMI能更客觀地反映身體肥胖程度，減少不同身高造成的誤差，因此本研究將BMI納入 Logistic回歸相關分析。由于大多數(shù)OVCF患者是絕經(jīng)后婦女和老年人，BMI高于正常值[16]。同時，絕經(jīng)后婦女的雌激素水平大幅下降，導致BMD逐漸下降[17]。這些高BMI的患者在接受PVP手術后有更高的概率發(fā)生嚴重骨質疏松癥和新發(fā)OVCF。同樣，使用規(guī)范的抗骨質疏松治療，其OR值為0.385。因此，建議術后對患者進行規(guī)范的抗骨質疏松癥治療、降低BMI，能有效地降低術后新發(fā)OVCF的風險。

老年患者常伴有更多的基礎疾病，導致更長的住院時間，在手術時有更長的手術時長。考慮到這些因素，本研究收集了患者入院到手術時間、手術時長進行分析，結果顯示無明顯差異(P>0.05)。因此，不能證明手術時間以及住院時長與術后新發(fā)的OVCF有直接的聯(lián)系。骨水泥的注射量和是否滲漏同樣是值得關注的因素。關于這些因素是否增加了新發(fā)OVCF的風險，不同的病例、不同地域的研究結果并不相同。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)新發(fā)OVCF組和無新發(fā)OVCF組之間骨水泥注射量和是否滲漏無明顯差異 (P>0.05)。盡管這一發(fā)現(xiàn)并不支持過多水泥和滲漏會增加鄰近骨折風險的假設，但由于本研究中病例的樣本量較小，因此不能得出可靠的結論，需要更大的樣本量才能得出更有說服力的結論。初次發(fā)生OVCF時為多個椎體骨折被認為是PVP術后新發(fā)OVCF的危險因素[17]。一項臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，初始OVCF的數(shù)量是術后新發(fā)OVCF的唯一危險因素。本研究結果也證實，初始OVCF節(jié)段的多發(fā)術后新發(fā)OVCF較單發(fā)風險高1.92倍(OR=1.929,95 %CI=1.028～3.620,P<0.05)。

本研究嘗試通過一種新的Nomogram預測OVCFs患者在PVP術后新發(fā)OVCF的可能性。這種創(chuàng)建Nomogram的方法已經(jīng)在多個疾病模型中被證明是一種合理、可行的方法。關于Nomogram預測因子的篩選目前沒有定論，常見的諸如依據(jù)統(tǒng)計學(P<0.2)、臨床經(jīng)驗、文獻報道等因素[19]。本研究綜合統(tǒng)計學以及相關文獻和臨床經(jīng)驗，將單因素logistics分析結果中P<0.2和既往研究結果納入預測因子構建Nomogram。通過內部驗證(ROC=0.796)和外部驗證(ROC=0.648)的ROC值，證明該Nomogram有較好的準確性。臨床醫(yī)生無法通過識別的危險因素來計算個體術后新發(fā)OVCF的概率。通過這個Nomogram，臨床醫(yī)生就能夠用一種準確和容易實現(xiàn)的方法來計算術后新發(fā)OVCFs的概率，這對術后預防、治療以及針對性的回顧有極大意義。

當然，本研究也存在一定的局限性：(1)臨床資料來源于本院骨科，缺乏與不同中心的對比；(2)與住院患者相比，院外患者的依從性有較大程度的下降，導致隨訪數(shù)據(jù)可能有一定程度的丟失；(3)作為一項回顧性研究，可能存在一定程度的選擇偏差。因此，有必要進行前瞻性研究，以驗證Nomogram的準確性。

綜上所述，本研究表明，OVCF患者PVP術后新發(fā)OVCF的獨立危險因素是BMI、BMD、初次OVCF多椎體骨折、未進行抗骨質疏松治療與使用類固醇藥物。建立的Nomogram客觀而準確地預測了術后新發(fā)OVCF的概率。