缺血性卒中患者預防肺栓塞的最佳證據總結

楊慕維，劉高，和意嫻，郭清源，蔡恩麗

卒中是導致我國成年人致死、致殘的首位病因，具有高發病率、高致殘率、高死亡率的特點，其中缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是最常見的卒中類型[1]。肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是導致IS患者死亡的主要并發癥之一[2]，15%的IS患者發病1個月內死于PE，30%的幸存者會在未來10年內復發，并繼發血栓性肺動脈高壓[3]。PE臨床表現多樣且無特異性，誤診、漏診率高，可無癥狀或突然死亡，卒中臨終患者PE的漏診率高達59%[4]。因此，盡早完善入院篩查系統、實行合理有效的PE預防措施對降低其發病率、減輕患者的疾病負擔、改善患者的預后具有重要意義。目前，國內外對IS患者預防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的研究較多，但主要以預防深靜脈血栓為主，針對PE的研究較少[5-8]。國外關于PE的指南主要側重于診斷和治療[9]，針對IS患者預防PE的臨床實踐指南和最佳實踐較少；國內預防PE的證據以經驗總結為主[10-13]，研究方法單一，科學性差，且研究分布較為零散，缺乏系統的循證依據。故本研究檢索國內外各大數據庫，總結預防IS患者發生PE的最新、最佳證據，旨在為臨床護理實踐提供循證依據。

1 對象與方法

1.1 循證問題的構建 采用PIPOST模式[14]構建循證問題，目標人群P（population）：卒中患者；干預措施I（intervention）：藥物預防、機械預防和健康教育等；證據應用人員P（professional）：臨床醫生和護理人員；結局指標O（outcome）：肺栓塞發生率、患者的依從性和預防措施的并發癥情況；證據應用場所S（setting）：神經內科、康復科、急診重癥監護病房；證據類型T（type of evidence）：指南、臨床決策、最佳實踐、證據總結、系統評價、專家共識、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 證據檢索 基于“6S”證據資源金字塔模型自上而下進行證據檢索[15]。以“stroke/cerebrovascular disorder/brain infarction/cerebral infarction/hemorrhagic stroke/ischemic stroke/cerebrovascular accident*/cerebrovascular apoplexy/brain vascular accident*/cerebrovascular stroke*/apoplexy/cerebral stroke*”“pulmonary embolism*、pulmonary thromboembolism*、venous thromboembolism*、venous thrombosis*”“prevention/prophylaxis*/preventive measure*/management/nursing”為英文檢索詞；以“卒中/中風/腦血管意外/腦梗死/腦出血/腦血栓形成”“肺栓塞/肺血栓栓塞/靜脈血栓栓塞”“預防/護理”為中文檢索詞，檢索以下計算機決策支持系統、指南網和數據庫：BMJ Best Practice、UpToDate、澳大利亞Joanna Briggs循證衛生保健中心（Joanna Briggs Institute，JBI）、世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）、英國國家衛生與臨床優化指南庫（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、蘇格蘭院際指南網（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國國立指南庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）、加拿大安大略注冊護士協會（Registered Nurses，Association of Ontario，RNAO）、美國醫師學會（American College of PhysiciansJournal Club，ACP）、美國卒中學會（America Stroke Association，ASA）、歐洲卒中組織網站（Europe Stroke Association，ESO）、加拿大卒中最佳實踐（Canada Stroke Best Practice，CSBP）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻數據庫。檢索文獻的發表時間為2010年1月-2021年7月。

1.3 研究對象 納入標準：①研究對象為成年的卒中患者；②研究內容涉及PE的篩查、評估、預防、健康教育等；③主要結局指標為PE的發生率；④研究類型為指南、臨床決策、最佳實踐、證據總結、系統評價、專家共識和RCT；⑤語言為英文或中文。排除標準：①重復收錄的文獻；②信息不全的文獻；③內容為直接翻譯、指南解讀、報告或摘要的文獻。

1.4 文獻質量評價標準 ①指南：采用《臨床指南研究與評價系統》（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE）Ⅱ對指南質量進行評價，該系統包括6個維度23個條目，每個條目1～7分，完全符合要求7分，完全不符合要求1分[16]。每個領域評分的標準化百分比公式為：[（實際得分-最低可能得分）/（最高可能得分-最低可能得分）]×100%。該系統對指南劃分為3級，A級（強烈推薦）：6個領域的評分標準化百分比均＞60%；B級（推薦）：≥3個領域的評分標準化百分比為30%～60%；C級（不推薦）：≥3個領域的評分標準化百分比＜30%。②系統評價：采用系統評價評估（assessment of multiple systematic reviews 2，AMSTAR 2）工具評價系統評價質量，該工具由16個條目組成，各條目評價標準為“是”“部分是”和“否”3個等級[17]。③專家共識：采用JBI專家共識評價標準進行評價，該評價工具包括6個條目，各條目的評價標準為“是”“否”“不清楚”“不適用”[18]。④最佳實踐、臨床決策、證據總結等文獻追溯其原始文獻，并根據其文獻類型進行評價。⑤RCT：采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心的RCT評價標準進行評價，該評價工具包括13個條目，各條目的評價標準為“是”“否”“不清楚”“不適用”[19]。

1.5 文獻質量評價過程 所有文獻均由2名經過系統學習循證醫學的研究人員獨立進行質量評價，當評價意見出現分歧時，由另外1名循證醫學專家進行仲裁。當不同來源證據結論沖突時，以循證證據優先、高質量證據優先、最新發表的權威文獻優先的原則進行篩選。

1.6 證據分級與推薦級別 本研究采用2014版JBI循證衛生保健中心證據分級系統（表1）對納入的證據劃分級別和推薦強度[20]。根據不同證據類型將其劃分為1～5級，同時根據該證據的可行性、適宜性、意義和有效性，將證據評定為A級推薦和B級推薦。A級推薦為強推薦：①明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利；②高質量證據支持利用；③對資源分配有利或無影響；④考慮了患者的價值觀、意愿和體驗。B級推薦為弱推薦：①干預措施利大于弊或弊大于利，盡管證據尚不夠明確；②有證據支持應用，盡管證據質量不夠高；③對資源分配有利，或無影響，或有較小影響；④部分考慮，或并未考慮患者的價值觀、意愿和體驗。

表1 2014版JBI循證衛生保健中心證據分級系統

2 結果

2.1 納入文獻的一般特征 本研究共納入文獻28篇（表2），包括指南17篇[5-9，21-32]，系統評價4篇[33-36]，專家共識4篇[10-13]，RCT 2篇[37-38]，證據總結1篇[39]。

表2 納入文獻的一般特征

2.2 文獻質量評價結果

2.2.1 指南的質量評價結果 本研究共納入17篇指南[5-9，21-32]，所有指南均由2名研究員獨立評價完成，綜合各領域標準化評分結果，4篇指南的推薦級別為A級，13篇為B級（表3）。

表3 納入指南的質量評價結果

2.2.2 系統評價的質量評價結果 共納入系統評價5篇，1篇來自Cochrane library[34]，2篇來自UpToDate中證據對應的原始文獻[33，35]，1篇來自PubMed[36]，1篇來自JBI[39]。其中，Kakkos等[33]、Sandercock等[34]、Naccarato等[36]、Moola等[39]的研究所有條目的評價結果均為“是”，研究設計完整，整體質量高，準予納入。Lederle等[35]的研究除了在條目10“系統評價作者是否報告納入各個研究的資助來源？”和條目16“系統評價作者是否報告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統評價的資助？”的評價結果為“否”外，其他評價結果均為“是”，研究設計比較完整，整體質量較高，準予納入。

2.2.3 專家共識的質量評價結果 共納入4篇專家共識，均來源于中國知網[10-13]。所有納入的專家共識除了條目3“相關人士的利益是意見的中心嗎?”的評價結果為“不清楚”和條目6“是否有任何與來源文獻不一致的描述?”的評價結果為“否”外，其他評價結果均為“是”，研究設計較為完整，整體質量較高，準予納入。

2.2.4 隨機對照試驗的質量評價結果 共納入RCT 2篇，1篇來自BMJ Best Practice[37]，1篇來自UpToDate[38]。2篇RCT所有條目的評價結果均為“是”，研究設計完整，整體質量高，準予納入。

2.3 證據匯總 本研究對IS患者預防PE的相關證據進行匯總，分別從入院評估、健康宣教、基本預防、機械預防、藥物預防和病情監測6個維度進行證據收集，對證據進行匯總和評價，最終形成28條證據（表4）。

表4 證據匯總結果

3 討論

3.1 入院評估 證據1～4主要總結了對IS患者入院后的風險評估及分層，根據患者的出血風險和PE風險指數為患者制訂相應的預防措施，從而針對性的對患者進行PE預防。對于內科治療患者的VTE風險篩查，目前多數指南推薦使用Padua評分預測患者的VTE風險[10，12-13，24]，但該量表主要應用于深靜脈血栓的風險篩查，篩查PE的特異性不強，故本研究采納了2018年中華醫學會發布的《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》和2019年歐洲呼吸學會發布的急性肺栓塞的診斷和管理指南的推薦意見，選用簡化的Wells評分、修訂的Geneva評分對IS住院患者進行PE篩查[9，26]。

3.2 健康宣教 證據5主要總結了對IS患者入院和出院的健康宣教證據。對于住院的IS患者，應在其入院時就對PE的癥狀、體征、預后、預防措施及其注意事項進行宣教，加深患者對于PE的認識，使其了解預防PE的重要性，從而使患者接受PE預防的依從性更高；對于出院的IS患者，健康宣教的主要目的在于指導患者能夠自主預防PE。JBI的指南[39]和NICE的指南[23]均指出，對于出院的患者，應告知患者在院外發現PE時的自救方法。

3.3 基本預防 證據6～9主要對患者的基本預防進行總結，推薦IS患者入院后應注意早期活動、功能鍛煉和充足的水分攝入。一項納入了2104例卒中患者的RCT研究發現：與常規干預組相比，早期活動組的預后更好（RR0.73，95%CI0.59～0.90，P=0.004][40]。Liu等[41]一項納入了13項研究共3269例患者的meta分析發現，與臥床休息相比，早期下床活動并沒有增加PE的發生率和患者的整體死亡率（RD-0.03，95%CI-0.05～-0.02，P=0.22），相反地，早期活動有助于減輕疼痛和改善預后。

3.4 機械預防 證據10～21主要從預防手段、預防時間、禁忌證和注意事項4個方面總結了針對IS患者的機械預防措施。對于抗血栓襪，指南強烈不推薦將其應用到IS患者PE的預防，主要原因是使用抗血栓襪并沒有降低患者PE的發生率，相反地，抗血栓襪會增加患者皮膚破潰、感染、皮炎等不良事件的風險[8，23，39]。在IPC使用時長方面，對發病72 h內且活動受限的IS患者，推薦使用IPC直至患者能下床或出院[10，23，31，33，38-39]。關于對機械預防和藥物預防的選擇，指南推薦對PE風險為低危的IS患者，預防措施以健康教育、鼓勵活動為主，可適當使用IPC預防[10]。PE風險為中危或高危的IS患者，如有大出血風險或抗凝禁忌證，建議單用機械預防而不使用藥物預防[11，25，37]。PE風險為高危的人群，如無抗凝藥物應用禁忌，建議機械預防與藥物預防聯合應用[22，25，28]。

3.5 藥物預防 證據22～24總結了IS患者對PE的用藥選擇情況。盡管低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和低劑量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）都被推薦用于PE預防[5，12，29]，但美國的住院和非住院患者VTE預防、非手術患者VTE預防等指南和SIGN的指南均指出LMWH的臨床適用性高于LDUH[5，28，30]，這主要與LMWH半衰期較長、不易引起肝素誘導的血小板減少癥和用藥便捷有關[28，29，31]。

3.6 病情監測 證據25～28總結了患者住院期間的病情監測情況，對于使用機械預防的患者，主要觀察其皮膚有無破潰的情況；對于使用藥物預防的患者，主要觀察有無出血傾向，SIGN指南和多項專家共識均指出，應監測高出血風險患者的活化部分凝血活酶時間和血小板計數，以隨時調整用藥劑量[11，13，28]。

本研究總結了關于IS患者預防PE的最新、最佳證據，旨在為IS患者預防PE提供一定的科學依據，推動最新、最佳證據在臨床診療和護理實踐中的應用，提高臨床診療和護理質量。本研究納入的證據來自不同國家，建議醫護人員使用之前應根據醫院和科室的實際情況，評估該證據在本地情境下的可行性和適應性，結合臨床經驗和患者的意愿，明確證據應用的相關促進因素和障礙，以促進循證證據向臨床實踐的知識轉化。