重癥監護室患者再喂養綜合征預防及管理最佳證據總結

馮亞婷，朱駿，劉芳，陳晨璐，邱昌翠

再喂養綜合征(Refeeding Syndrome，RFS)是一種潛在致命性的臨床營養治療并發癥，主要臨床表現為饑餓或營養不良的患者按正常的營養需要量給予人工再喂養后，出現以低磷為主要特征的電解質異常、呼吸系統、循環系統等多系統癥狀，嚴重者可導致呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[1-3]。目前國內外對RFS的定義尚未達成共識，2020年美國腸內腸外營養學會(ASPEN)[4]將RFS定義為在開始為營養不良患者提供能量后不久(幾個小時到幾天)，出現磷、鉀和/或鎂的1種以上水平降低，或硫胺素缺乏的表現。因RFS臨床表現缺乏特異性，常易被忽視，導致臨床醫務人員對其認識不足，RFS的預防與管理極具挑戰性，國外一項對10個國家的營養師進行半結構化個人和小組訪談結果顯示，半數受訪者缺乏RFS治療經驗，認為其發病率高出了預期[5]。本研究運用循證方法，提煉、分析、總結關于ICU患者RFS預防與管理的相關文獻，以期為臨床營養干預提供參考。

1 資料與方法

1.1問題確立 采用復旦大學循證護理中心的問題開發工具[6]形成初始問題，包含PIPOST成分，P為發生RFS的重癥監護室患者；I為RFS的評估與護理、干預等；P為臨床醫務人員；O為RFS的發生率、醫務人員和患者對RFS的認識狀況、患者對RFS預防措施的依從性等；S為重癥監護病房；T為最佳實踐、證據總結、指南、系統評價與文獻綜述、專家共識、與本主題密切相關的原始研究。

1.2證據檢索 按照“6S”證據模型[7]進行證據檢索，時限為建庫至2021年6月。英文檢索詞：refee-ding syndrome，malnutrition，hypophosphatemia，intensive care patient，critically ill，critical illness，ICU。中文檢索詞：再喂養綜合征，營養不良，低磷血癥，危重癥，重癥監護。檢索的數據庫與網站：BMJ Best Practice，Up To Date，JBI循證衛生保健中心數據庫，英國國家臨床醫學研究所指南庫，加拿大安大略注冊護士協會，澳大利亞指南網，美國腸外腸內營養學會(ASPEN)，歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN)，英國腸外腸內營養學會，Cochrane Library，PubMed，中國知網，萬方數據庫，中國生物醫學文獻數據庫。

1.3文獻納入、排除標準 納入標準：符合PIPOST文獻；語種為中英文。排除標準：文獻類型為研究方案或計劃書；無法獲取全文、重復陳舊的研究；排除質量評價為C級的指南。

1.4證據的質量評價 指南采用臨床指南研究評價系統AGREEⅡ[8]進行評價，系統評價、隨機對照研究(RCT)、類試驗研究、隊列研究、病例對照研究、描述性研究、專家共識等采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016)對應的評價標準[9]進行評價。由2名研究人員獨立評價，意見不一致時由第3人評價。當證據結論沖突時，遵循高質量證據優先，近期發表、國內證據優先原則。

2 結果

2.1納入文獻的一般情況 最終納入18篇文獻[4，10-26]，包括3篇指南[10-12]，3篇專家共識[4，13-14]，2篇系統評價[17-18]，2篇文獻綜述[19，21]，1篇證據總結[20]，1篇RCT[22]，4篇隊列研究[23-26]，2篇病例對照研究[15-16]，納入文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2納入文獻的質量評價結果

2.2.1指南 NICE[10]指南：范圍和人群99.4%，利益相關人群22.8%，嚴謹性77.8%，指南呈現的清晰性83.3%，指南的應用性61.1%，指南編撰的獨立性58.3%，5個領域百分比≥60%，推薦級別為A級。IRSPEN[11]指南：范圍和人群68.5%，利益相關人群79.6%，嚴謹性35.4%，指南呈現的清晰性81.5%，指南的應用性68.1%，指南編撰的獨立性27.8%，4個領域百分比≥60%，推薦級別為B級。ESPEN[12]指南：范圍和人群83.3%，利益相關人群81.5%，嚴謹性66.0%，指南呈現的清晰性79.6%，指南的應用性29.2%，指南編撰的獨立性94.4%，5個領域百分比≥60%，推薦級別為B級。3篇指南均納入。

2.2.2專家共識、文獻綜述 納入的3篇專家共識[4，13-14]條目評價結果均為“是”，研究設計完整，整體質量較高，準予納入。納入的2篇文獻綜述[19，21]條目評價結果均為“是”，準予納入。

2.2.3系統評價 納入的2篇系統評價[17-18]質量較高，條目均為“是”，準予納入。

2.2.4RCT 納入1篇多中心RCT[22]，其中“對研究對象實施了盲法”“是否對結果測評者實施了盲法”為“否”，其他項目均為“是”，研究質量較高，準予納入。

2.2.5隊列研究 本研究3篇隊列研究[23-25]中“是否識別了混雜因素？”“是否采用措施處理了混雜因素？”為不清楚，其他項目均為“是”，Olthof等[26]的研究所有評價項目均為“是”，研究質量較高，準予納入。

2.2.6病例對照研究 本研究2篇病例對照研究[15-16]評價項目均為“是”，研究質量較高，準予納入。

2.2.7證據總結 1篇證據總結[20]追溯其證據來源于1篇RCT[27]和2篇病例對照研究[3，28]，所有條目評價結果均為“是”，準予納入。

2.3證據描述及匯總 對納入的文獻相關內容提取總結，采用2014版的JBI循證衛生保健中心證據預分級及證據推薦級別系統[29]，對納入證據進行評價及等級劃分。證據等級分為1～5級。根據證據的可行性、適宜性、臨床意義、有效性，劃分為A級推薦(強推薦)和B級推薦(弱推薦)，最終獲得相關證據21條，見表2。

表2 ICU患者RFS預防及管理證據總結

3 討論

3.1證據的實用性分析 本研究總結的證據包括診斷標準、評估人員、RFS高危風險人群、篩查工具、RFS預防措施與管理5個方面共21條。依據金字塔“6S”證據模型，對涉及ICU患者RFS預防和管理相關研究進行回顧，提取并整合最佳證據，針對不同文獻類型，采用相應文獻質量評價工具，確保納入高質量證據。總結的證據統一RFS診斷標準、篩查工具，精準識別重癥監護室RFS高危人群。目前暫無統一的ICU患者RFS診斷標準，這給臨床診斷RFS帶來一定阻礙，導致不同研究中RFS發病率存在差異性，具體表現為不同研究中RFS診斷標準的低磷血癥最佳診斷濃度不同，Friedli等[17]RFS診斷標準為再喂養3 d內，患者血清磷濃度<0.85 mmol/L、低于基線水平0.16 mmol/L以上或下降幅度>30%。本研究納入ASPEN頒布的最新RFS診斷標準[4]更為嚴格，再喂養5 d內，任何一種以上血清磷、鉀和/或鎂水平降低10%～20%，同時聯合器官功能障礙，即為輕度RFS。研究指出，應由專業的營養小組對RFS高危患者進行早期識別和評估[10，21]，但ICU患者RFS高危因素較多，現有研究缺乏RFS篩查工具的“金標準”。指南[11-12]建議采用NRS2002篩查營養不良風險，但對ICU患者缺乏特異性；Nutric量表可能更具優勢，目前國內ICU護士多選擇NRS2002篩查營養不良風險，較少使用Nutric量表，有待開展高質量、多中心的原始研究探索驗證。同時，目前不同研究對RFS危險程度分級方法迥異，部分研究[15-17]僅對RFS危險因素進行簡單羅列，NICE[10]指南將BMI過低、近3～6個月體質量下降、營養治療前進食減少、低水平鉀、磷或鎂、乙醇或藥物濫用史，分為主要危險因素和次要危險因素，被多數研究者接受，但有研究指出其特異度僅為0.73，靈敏度為0.38[40]。未來應進一步驗證和探索，以期早期識別重癥監護室RFS高危人群。

3.2證據總結對預防重癥監護患者RFS的臨床實踐具有指導意義 共6篇文獻[4，10-12，20-21]強調應監測電解質與糾正電解質紊亂，盡管監測電解質的頻率和補充電解質的方法各有不同，但多數研究指出營養治療前3 d監測電解質濃度的重要性[4，21]。ASPEN專家共識[4]建議開始營養治療前就應監測血清鉀、鎂和磷，高危患者開始營養治療后前3 d，每12小時監測1次，視臨床情況增加監測頻率；NICE[10]建議每日監測鈉、鉀，直到穩定后改為1～2次/周，RFS高危患者3次/周監測鎂、磷酸鹽，直到其水平穩定后改為1次/周，當電解質水平嚴重降低和/或急劇下降時，RFS高危患者應接受低于正常電解質的替代品(鎂<0.70～0.75 mmol/L，磷酸鹽<0.80 mmol/L，鉀<3.5 mmol/L；IRSPEN指南[11]則建議根據電解質缺乏程度分級補充電解質。相比國內專家共識[14]，國外研究建議補充維生素時間更早，持續時間更長，劑量更大。NICE指南[10]建議在營養治療前后10 d提供口服硫胺素200～300 mg/d，補充維生素B強效片2次/d，每次1～2片，必要時每日全劑量靜脈注射維生素B制劑以及多種維生素，或每天補充1次微量元素。目前對于最佳的喂食方法、能量啟動或達到目標喂食量的時間沒有達成共識，多篇文獻[4，10-11，13，20-21，26]顯示限制熱量攝入預防FRS具有安全性和有效性，僅有一項隊列研究[24]考慮到患者個體的多樣性，指出寬松的熱量攝入策略可取。部分研究[11，20-21]根據發生RFS的風險分級，采取不同的營養攝入起始量，且風險等級越高，熱量攝入起始量越低，達到目標量所需時間越長。

3.3缺乏重癥患者RFS發生后管理的相關證據 本研究僅有2個條目涉及重癥患者RFS發生后的管理，這可能與RFS表現缺乏特異性，易被忽視有關。ESPEN指南[12]建議發生進食低磷血癥(<0.65 mmol/L或下降>0.16 mmol/L)，應每天測量電解質2～3次，必要時補充電解質。低磷血癥患者的能量供應限制48 h，然后逐漸增加。一項證據總結指出在明顯的RFS情況下，應開始或調整電解質補充，如果患者有明顯的RFS，并伴有水腫、肺衰竭或心力衰竭，則應降低熱量目標量以及管理液體量[20]。RFS一旦發生，以低磷為主要特征的電解質異常、呼吸系統、循環系統等多系統臨床癥狀隨之而來，及時補磷等有效的治療干預對患者的良好疾病轉歸具有重要意義。針對RFS更科學有效的治療管理方案的探究是未來的研究重點。

4 小結

本研究總結了當前ICU患者RFS預防及管理證據，涵蓋RFS診斷標準、評估人員、高危人群、篩查工具、預防措施與管理5個方面，可為ICU患者RFS的預防和管理提供參考。但本研究納入的證據總結也僅是現有研究結論的整合，部分系統綜述僅對原始研究的結果進行匯總描述，缺乏大樣本、多中心的RCT，且納入文獻多為國外研究，研究結論是否能直接應用于我國ICU患者需進一步探討。建議結合我國臨床情境，開展最佳證據的循證轉化實踐，早期識別和預防ICU患者發生RFS，以期改善患者預后。