2型糖尿病患者骨代謝變化特點及運動干預效應研究進展*

冉印才 肖 哲 朱 歡

2型糖尿病患者骨代謝變化特點及運動干預效應研究進展*

冉印才 肖 哲 朱 歡

（湖北民族大學 體育學院，湖北 恩施 445000）

骨代謝異常是誘導2型糖尿病患者骨質疏松發生的重要原因，運動干預是改善2型糖尿病患者骨代謝的重要方式。文章歸納總結2型糖尿病患者骨代謝變化特點及不同運動形式干預效應的研究進展，為改善2型糖尿病患者骨代謝提供理論依據和運動處方參考。研究表明：（1）2型糖尿病患者血清內骨代謝生化指標中骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽有升高趨勢，即骨處于高轉換狀態，降鈣素顯著低于正常人，且2型糖尿病合并骨質疏松患者中骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽顯著升高；（2）骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽三種骨代謝生化指標為2型糖尿病合并骨質疏松獨立危險因素，是診斷早期2型糖尿病合并骨質疏松患者的金指標；（3）長期有氧運動能改善T2DM患者骨代謝水平，提高骨密度，減少骨質疏松以及跌倒發生的風險，但運動周期需在6個月以上；（4）抗阻運動也能有效地改善2型糖尿病患者骨代謝狀況，但有氧結合抗阻運動要優于單一形式的運動，且運動干預效應維持更久；（5）對活動受限的2型糖尿病患者，振動運動也能改善其腰椎和股骨頸骨密度，降低骨質疏松發生率，但相關人體研究較少。

2型糖尿病；骨質疏松；骨代謝；有氧運動；抗阻運動；全身振動訓練

近年來，2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發病率和死亡率上升是全球的主要公共衛生問題。T2DM的發生主要與慢性代謝紊亂有關，并導致多個器官損傷以及并發癥的發生。骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）主要特征是骨密度降低和骨微結構減弱，從而導致骨強度降低和骨折風險增加，是T2DM患者并發癥之一。研究發現，與非T2DM患者相比，T2DM患者骨轉換減少，導致骨折風險增加。另外，T2DM患者跌倒和骨折發生率顯著高于非T2DM患者。還有研究表明，糖尿病前期的患者髖骨骨折風險開始增加，且與T2DM病程呈線性相關。此外，還有研究表明，T2DM患者微血管病導致骨小梁結構惡化，加大患者骨折風險的發生。運動是改善T2DM患者OP發生的有效方式，但不同運動方式對T2DM患者骨代謝的影響不同，因此明確不同運動方式對T2DM患者骨代謝的影響有助為患者制定科學的運動處方。基于此，本研究通過文獻綜述法綜述T2DM患者骨代謝的特點，并對不同運動方式下T2DM患者骨代謝的變化特點進行總結，為改善T2DM患者骨代謝水平提供理論與運動處方參考。

1 T2DM患者骨代謝的變化特點及原因

T2DM是一種慢性代謝型疾病，機體血糖濃度升高會導致體內代謝紊亂，而骨質疏松癥是T2DM患者重要的并發癥。骨代謝調節主要包括鈣磷、骨轉換、激素與細胞因子的調節。在鈣磷代謝調節中甲狀旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）和降鈣素（Calcitonin，CT）發揮著重要作用。PTH能增強破骨細胞活性，增加骨吸收；CT能抑制破骨細胞活性減少骨吸收，且能促進骨形成。由于T2DM患者血糖代謝異常，產生高滲性利尿，導致體內鈣、磷大量流失，刺激PTH分泌，導致骨吸收增強，骨量減少。研究表明，T2DM患者血清中PTH含量顯著高于正常人，CT低于正常人。因此，長期高糖環境下T2DM患者骨量逐步減少，從而導致骨質疏松發生。

在骨代謝標志物中，骨特異型堿性磷酸酶（Bone specific alkaline phosphatase，BALP）、骨鈣素（Bone glaprotein，BGP）是骨形成重要標志物，并作為早期骨質疏松診斷、檢測及預防骨折風險方面起著重要作用。由于T2DM患者體內胰島素分泌不足或胰島素抵抗，對成骨細胞上的胰島素受體作用減弱，從而使其合成分泌BPG較少，同時胰島素的不足可使維生素D3合成減少，而維生素D3具有促進成骨細胞合成分泌BPG的作用，故導致BPG減少。研究證實，T2DM合并OP患者BPG含量顯著低于T2DM骨量正常組。但也有研究得出，在T2DM患者中，合并OP患者BALP、BGP水平顯著高于T2DM骨量正常組患者，BPG與骨密度（Bone mineral density，BMD）、空腹血糖呈負相關，表明BGP越高其骨折風險越大。骨質疏松患者BALP升高的原因可能是骨吸收亢進而出現的代償性骨形成增強所引起，即骨處于高轉換狀態；而BGP升高可能原因是受試者為早期的T2DM骨質疏松患者，且剛合成的BPG不能正常沉積入骨礦，直接進入血液中，同時骨礦中大量的BPG在骨吸收過程中進入血液，從而導致BPG升高。

I型膠原交聯C-末端肽（type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX）是骨吸收重要的生化指標，且β-CTX為國際指南推薦的骨吸收標志物。I型前膠原氨基末端肽（type I procollagen amino-terminal peptide，PINP）在血清中的含量能反映出成骨細胞合成骨膠原的能力，是骨形成的標志物。研究發現，在T2DM合并OP患者中，其PINP和CTX含量均顯著高于無骨質疏松或骨量減少的T2DM，且股骨頸BMD與PINP和CTX呈負相關。但有研究表明，無論男性還是女性OP患者，其血清內PINP含量均低于正常組，且股骨頸BMD與PINP呈正相關。兩者結果不一致的可能原因是骨代謝處于亢進狀態，為高轉換的骨代謝。此外，還有研究表明，與無微血管病變的T2DM相比，合并微血管病變T2DM患者BMD降低，血清內骨吸收和骨形成標志物均顯著升高，且骨轉換高、破骨細胞活性增強，誘發骨質疏松發生率增加。

綜上所述，T2DM患者骨代謝紊亂，合并OP患者BPG、BALP含量顯著低于T2DM骨量正常組，CTX高于T2DM骨量正常組，但早期T2DM合并OP患者會出現BPG和BALP含量異常升高現象，主要是骨代謝出現亢進狀態而引起的骨高轉換。

2 不同運動形式對T2DM患者骨代謝的干預效應

2.1 有氧運動對T2DM患者骨代謝的干預效應

有氧運動能夠改善T2DM患者骨代謝，但與運動周期、運動強度、年齡和性別等因素有關。骨所受運動負荷過少或過量均會導致骨量減少、骨密度降低，削弱骨代謝的調節作用。研究表明，有氧運動可以顯著提高中老年人堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）和BALP含量，但抗阻運動對中年人BGP和BALP無影響，但可以顯著降低其CTX含量。通常認為，運動可以刺激骨細胞活性，加速骨重建，減少骨質流失，促進骨形成。研究表明，八段錦運動能增加對絕經后T2DM合并骨質疏松患者BMD，抑制骨吸收和促進骨形成。還有研究表明，對老年T2DM患者進行6個月有氧運動干預后，BMD無顯著差異，但PINP含量顯著增加，β-CTX含量顯著降低，且T2DM患者骨質疏松T值與有氧運動呈正相關。此外，中強度有氧跑和低強度健步走都能提高T2DM合并骨質疏松患者BMD，增強β細胞功能，同時中強度有氧跑對增強下肢肌方面更優于低強度健步走。動物實驗表明，游泳訓練可以部分補償由糖尿病引起的Wnt通路改變，其機制可能與調節硬化素和血糖有關，而Wnt信號在骨的發育和骨重塑中起著重要的作用。還有研究表明，負重跑可以下調肌肉生長抑制素（Myostatin，MSTN）的表達，改善由部分鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）導致的股骨萎縮，其機制可能與激活Wnt信號通路有關。此外，中、低強度跑都能有效增加大鼠骨密度、降低骨吸收和改善股骨骨生物力學性能。但也有研究表明，對絕經后糖尿病前期的婦女進行32周有氧運動干預后，BMD無顯著差異，這可能是由于患者處于糖尿病前期，骨代謝未出現明顯的異常，運動干預不能進一步提高骨代謝水平。

綜上，長期有氧運動能改善T2DM患者骨代謝水平，提高骨密度，減少骨質疏松以及跌倒發生的風險，但運動周期需在6個月以上。

2.2 抗阻運動及有氧結合抗阻運動對T2DM患者骨代謝的干預效應

2.2.1 抗阻運動對T2DM患者骨代謝的干預效應

相比于有氧運動，抗阻訓練可以獲得更強的機械負荷。骨骼在機械負荷的作用下，可以刺激Wnts信號通路并通過減少硬化素的表達加速骨形成。因此，抗阻訓練可以促進骨形成，改善骨密度。研究表明，6個月的抗阻運動能夠維持T2DM髖部和腰椎（L1-L4）BMD，并能顯著改善PINP和β-CTX，且對β-CTX標志物的調節優于有氧運動。還有研究表明，12個月抗阻運動能顯著提高低骨密度男性腰椎和髖部骨密度。相關動物實驗表明，6周抗阻訓練能提高T2MD大鼠脛骨骨密度，并且腿部骨組織面積和骨皮質厚度顯著增加，提高骨強度和降低骨折風險發生。綜上，抗阻運動是改善T2MD患者骨代謝的有效方式。

2.2.2 有氧結合抗阻運動對T2DM患者骨代謝的干預效應

相比于單純的抗阻運動，有氧結合抗阻運動對2型糖尿病患者骨代謝具有更佳的干預效應。研究表明，6周的有氧結合抗阻運動對BMD、PINP和β-CTX的調節效果優于單純的有氧運動或抗阻運動，且停止干預6月后，BMD與干預前水平保持一致。一項meta分析表明，有氧結合抗阻訓練（下坡跑和跳躍等）能減少T2DM患者骨質流失和降低骨質風險。還有研究表明，患有T2DM絕經婦女在餐后進行40分鐘下坡行走后，成骨反應（CICP與CTX比值）增加，即餐后進行40分鐘下坡行走可以促進糖尿病絕經后婦女的骨形成，但餐前做同樣的運動進行刺激后，成骨反應未發生變化；該研究還發現在餐后不久進行運動后，胰島素抵抗顯著降低，可能是由于運動后肌肉（包括骨骼）對葡萄糖的吸收增加。此外，還有研究發現20例絕經后T2DM婦女進行32周運動后（健步走、抗阻和水上運交替進行動），三角區骨密度和去脂體質量顯著提高。相關動物實驗表明，T2DM小鼠在進行下坡跑運動后，小鼠骨微結構得到改善，骨量顯著得到提高，并通過上調G蛋白偶聯受體48等信號通路促進成骨細胞分化提高骨形成代謝和抑制核因子-kB受體活化因子等信號通路來抑制骨吸收代謝，且效果優于游泳運動。綜上，有氧結合抗阻運動能顯著改善2型糖尿病患者骨代謝，且比單一的有氧運動或抗阻運動效果更佳。

2.3 振動運動對T2DM患者骨代謝的干預效應

全身振動運動是目前較為新興的運動訓練，主要是利用振動裝置產生的頻率和幅度對機體進行一定運動負荷的刺激，來促進機體組織達到相應的訓練效果。對于體質較差以及具有嚴重下肢并發癥的（如糖尿病足）患者，常規的體育運動可能并不適合，而全身振動訓練則是較好的替代方式。研究證實，振動運動能有效改善無糖尿病人群的腰椎和股骨頸BMD。另外，全身振動運動可以激活T2DM小鼠腓腸肌細胞重塑，起到保護肌肉改善骨骼肌萎縮的作用。此外，大量研究認為，低氧暴露是人或動物BMD下降、骨質疏松發生風險增加的危險因素。低氧環境下會降低人或動物BMD、增加骨吸收代謝和誘導骨小梁結構惡化，導致骨質疏松風險和骨折風險增加。因此，高海拔地區T2DM患者長期處于低氧暴露環境下，會加劇骨質流失、BMD下降，增加骨質疏松風險，而全身振動訓練能夠緩解T2DM大鼠因低氧暴露因素引起的BMD下降、骨吸收增加現象。綜上，雖然有研究表明全身振動訓練能改善T2DM患者骨代謝，但相關研究主要以病理性動物模型為主，缺乏人體研究案例。

3 結論

2型糖尿病患者血清內骨代謝生化指標中骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽有升高趨勢，即骨處于高轉換狀態，降鈣素顯著低于正常人，且2型糖尿病合并骨質疏松患者中骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽顯著升高。骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和I型膠原交聯C-末端肽三種骨代謝生化指標為2型糖尿病合并骨質疏松獨立危險因素，是診斷早期2型糖尿病合并骨質疏松患者的金指標。長期有氧運動能改善T2DM患者骨代謝水平，提高骨密度，減少骨質疏松以及跌倒發生風險，但運動周期需在6個月以上。抗阻運動也能有效改善2型糖尿病患者骨代謝狀況，但有氧結合抗阻運動要優于單一形式的運動，且運動干預效應維持更久。此外，對活動受限的2型糖尿病患者，振動運動是一種較好的替代選擇，振動訓練能改善其腰椎和股骨頸骨密度，降低骨質疏松發生率，但相關研究較少，且以動物實驗為主，人體研究案例較少。在未來研究中，應更多關注有氧結合抗阻以及全身振動訓練的干預效果。

[1]趙能江,張智海,陳薇,等.《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》亮點解讀及糖尿病中醫指南分析[J].中國中西醫結合雜志,2021,41(6):652-655.

[2]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中華糖尿病雜志,2021,13(4):315-409.

[3]Bommer C, Heesemann E, Sagalova V, et al. The global economic burden of diabetes in adults aged 20-79 years: a cost-of-illness study[J]. Lancet diabetes endocrinol,2017,5(6):423-430.

[4]馬遠征,王以朋,劉強,等.中國老年骨質疏松癥診療指南(2018)[J].中國骨質疏松雜志,2018,24(12):1541-1567.

[5]Giangregorio LM, Leslie WD, Lix LM, et al. FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes[J]. J Bone Miner Res,2012,27(2):301-308.

[6]Starup-Linde J, Eriksen SA, Lykkeboe S, et al. Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients：a meta-analysis, and a methodological study on the effects of glucose on bone markers[J]. Osteoporos Int,2014,25(6):1697-708.

[7]Mesinovic J, Scott, Seibel M, et al. Risk factors for incident falls and fractures in older men with and without type 2 diabetes mellitus: the concord health and ageing in men project[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2021,76(6):1090-1100.

[8]Park H, Han K, Kim Y, et al. The risk of hip fractures in individuals over 50 years old with prediabetes and type 2 diabetes - A longitudinal nationwide population—based study[J]. Bone,2021,142(1):115691-115698.

[9]Giner M, Miranda C, Vázquez-Gámez MA, et al. Microstructural and strength changes in trabecular bone in elderly patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diagnostics,2021,11(3):577-588.

[10]Cirovic A, Vujacic M, Petrovic B, et al. Vascular complications in individuals with type 2 diabetes mellitus additionally increase the risk of femoral neck fractures due to deteriorated trabecular microarchitecture[J]. Calcif Tissue Int,2022,110(1):65-73.

[11]Viggers R, Al-Mashhadi Z, Fuglsang-Nielsen R, et al. The impact of exercise on bone health in type 2 diabetes mellitus-a systematic review[J]. Curr Osteoporos Rep,2020,18(4):357-370.

[12]Aguirre L, Napoli N, Waters D, et al. Increasing adiposity is associated with higher adipokine levels and lower bone mineral density in obese older adults[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(9):3290-3297.

[13]張萌萌,張秀珍,鄧偉民,等.骨代謝生化指標臨床應用專家共識(2020)[J].中國骨質疏松雜志,2020,26(6):781-796.

[14]甘利萍,陳治卿,蔣廣恩,等.老年糖尿病并骨質疏松血胰島素與骨鈣素及PTH研究[J].中國骨質疏松雜志,2008,14(10):700-703.

[15]趙俊杰,魏志超,雷艷霞,等.2型糖尿病患者血清骨代謝生化指標觀察[J].西安交通大學學報,2004,49(2):207-208.

[16]Horcajada-Molteni M, Chanteranne B, Lebecque P, et al. Amylin and bone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats[J].J Bone Miner Res,2001,16(5):958-965．

[17]Fulzele K, Riddle R, DiGirolamo DJ, et al. Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition[J]. Cell,2010,142(2):309-319．

[18]Mitri J, Muraru M, Pittas A. Vitamin D and type 2 diabetes: a systematic review[J].Eur J Clin Nutr,2011,65(99):1005-1015.

[19]郭寶強,許秀麗,孟強.C肽及骨鈣素在2型糖尿病合并骨質疏松患者中的表達水平分析[J].山西醫藥雜志,2015,44(17):1990-1992.

[20]王雙,李軍,李思源,等.骨鈣素在2型糖尿病合并骨質疏松中意義的研究[J].中國骨質疏松雜志,2017,23(4):469-472.

[21]賈海梅,蔡艷麗.骨代謝指標NBAP、BGP、CTX與2型糖尿病合并骨質疏松的相關性研究[J].標記免疫分析與臨床,2019,26(2):225-229.

[22]Kiry?ów E, Kamiński G. Place of biochemical markers of bone turnover in guidelines for diagnosis and treatment of osteoporosis[J]. Polski merkuriusz lekarski:organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego,2008,25(148):386-389.

[23]Hari K, Muthukrishnan J, Verma A, et al. Correlation between bone markers and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis[J].Endocr Pract,2008,14(9):110-1107.

[24]Krege JH, Lane NE, Harris JM, et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis[J]. Osteoporos Int,2014,25(9):2159-2211.

[25]丁瑞,陽毅,侯俊霞,等.骨形成指標PINP與骨吸收指標β-CTX在2型糖尿病合并骨質疏松中作用的研究[J].中國骨質疏松雜志,2017,23(3):318-321.

[26]張萌萌,張艷會,毛未賢,等.1084例女性TRACP、CTX-1、BALP、BGP、鈣磷代謝指標與BMD相關性[J].中國骨質疏松雜志,2013,19(9):902-906.

[27]譚曉霞,連曉芬,黃政杰,等.糖尿病微血管病變對骨密度及骨代謝指標的影響[J].中國骨質疏松雜志,2021,27(6):793-797.

[28]Weis SM, Cheresh DA. Integrins in angiogenesis and cancer [J].Cold spring harb perspect Med,2011,1(1):006478-006492.

[29]Smith C, Tacey A, Mesinovic J, et al. The effects of acute exercise on bone turnover markers in middle-aged and older adults: a systematic review[J]. Bone,2021,143(2):115766-115782.

[30]彭冉東,鄧強,李中鋒,等.八段錦對絕經后2型糖尿病合并骨質疏松癥患者糖、骨代謝指標的影響[J].中醫藥導報,2019,25(23):53-56.

[31]蒙芝健,羅祖純,勞世高,等.聯合抗阻-有氧運動對老年糖尿病患者骨代謝指標的影響[J].現代預防醫學,2020,47(3):462-465.

[32]Abdulameer S, Sahib M, Sulaiman S, et al. A comprehensive view of knowledge and osteoporosis status among type 2 diabetes mellitus in malaysia: a cross sectional study[J]. Pharm Pract (Granada),2019,17(4):1636-1643.

[33]李秀煥,李國泰.中強度有氧跑步與分段低強度有氧健走對2型糖尿病合并骨質疏松人群的骨密度、β細胞功能和糖代謝影響的對比[J].中國骨質疏松志,2019,25(9):1248-1256.

[34]Pezhman L, Sheikhzadeh H, Ghiasi R, et al. Swim training affects bone canonical what pathway in type 2 diabetes induced by high fat diet and low dose of streptozotocin in male rats[J]. Arch Physiol Biochem,2019,125(5):465-469.

[35]Yang J, Sun L J, Fan X S et al. Effect of exercise on bone in poorly controlled type 1 diabetes mediated by the ActRIIB/Smad signaling pathway[J]. Exp Ther Med,2018,16(4):3686-3693.

[36]Bello M, Sousa MC, Neto G, et al. The effect of a long-term, community-based exercise program on bone mineral density in postmenopausal women with pre-diabetes and type 2 diabetes[J]. J Hum Kinet,2014,43(11):43-48.

[37]Moustafa A, Sugiyama T, Prasad J, et al. Mechanical loading-related changes in osteocyte sclerostin expression in mice are more closely associated with the subsequent osteogenic response than the peak strains engendered[J].Osteoporosis international,2012,23(4):1225-1234.

[38]Hinton PS, Nigh P, Thyfault J. Effectiveness of resistance training or jumping-exercise to increase bone mineral density in men with low bone mass: A 12-month randomized, clinical trial[J]. Bone,2015,79(10):203-212.

[39]Ikedo A, Kido K, Ato S, et al. The effects of resistance training on bone mineral density and bone quality in type 2 diabetic rats[J]. Physiol Rep,2019,7(6):14046-14056.

[40]Viggers R, Al-Mashhadi Z, Fuglsang-Nielsen R, et al. The impact of exercise on bone health in type 2 diabetes mellitus-a systematic review[J].Curr Osteoporos Rep,2020,18(4):357-370.

[41]Borer KT, Zheng Q, Jafari A, et al. Nutrient intake prior to exercise is necessary for increased osteogenic marker response in diabetic postmenopausal women[J].Nutrients,2019,11(7):1494-1514.

[42]陳祥和.不同方式運動對Ⅱ型糖尿病小鼠骨代謝的影響及分子機制研究[D].華東師范大學,2016.

[43]Yin H, Berdel HO, Moore D, et al. Whole body vibration therapy: a novel potential treatment for type 2 diabetes mellitus[J].Springer plus,2015,4(10):578-585.

[44]安珊珊.全身振動運動通過調控自噬和能量代謝重塑2型糖尿病小鼠骨骼肌的機制研究[D].錦州醫科大學,2020.

[45]楊春,劉英偉,賈玥.全身振動訓練對胰島素抵抗大鼠 Ir癥狀及脂肪代謝影響的實驗研究[J].沈陽體育學院學報,2016,35(3):75-78.

[46]劉曉東,鄧廉夫,王君,等.低氧誘導因子-1α在絕經后骨質疏松中調控作用的實驗研究[J].中華外科雜志,2007,45(18):1274-1278.

[47]喬林,白峰,趙軼男,等.低氧環境下去勢大鼠骨質疏松模型的骨吸收標志物觀察[J].科學技術與工程,2014,14(7):1671-1815.

[48]程加秋,張庭然.低氧環境振動訓練條件下2型糖尿病骨質疏松大鼠骨質代謝及胰島素敏感性[J].中國組織工程研究,2018,22(12):1852-1858.

Research Progress on the Characteristics of Bone Metabolism in Type 2 Diabetes Patients and the Effect of Exercise Intervention

RAN Yincai, etal.

(Hubei Minzu University, Enshi 445000, Hubei, China)

基金項目：2022年湖北民族大學大學生創新創業訓練項目（項目編號：S202210517063）；2021國家民委教學研究項目（項目編號：21064）；2021教育部產學合作協同育人項目（項目編號：202102380008）；2020年湖北省教育廳科學研究計劃項目（項目編號：B2020087）。

冉印才（2001—），本科，研究方向：運動健康促進。

肖哲（1988—），碩士，講師，研究方向：運動健康促進。