4 例子宮頸腺樣基底細胞癌的臨床病理特征分析

黃 貞 王成有 董濱華 廖 翏

1.福建省婦幼保健院病理科，福建福州 350001；2.福建省婦兒重大疾病研究重點實驗室，福建福州 350001

子宮頸腺樣基底細胞癌（adenoid basal carcinoma，ABC）是一種在宮頸原發性腫瘤中占比不足1%的惡性腫瘤[1]，最早于1966年由Baggish 等[2]提出。2020年WHO 女性生殖系統腫瘤分類定義其為一種罕見及預后良好的宮頸腫瘤[3]。子宮頸ABC 發病率低，臨床罕見，無特異性臨床癥狀，病理診斷時可因缺乏對其形態學的認識存在誤診或漏診的風險。基于此，本研究對4 例宮頸ABC 的臨床病理學特征、鑒別診斷、治療及預后等進行綜合分析并復習相關文獻，以提高對該腫瘤的認識，為今后臨床及病理診斷工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年12月至2020年12月福建省婦幼保健院收治的4 例ABC 患者作為研究對象，并進行隨訪。所有病理切片均由兩位高年資婦科病理學專家復查，參照2020年WHO 宮頸ABC 診斷標準確診[3]。以患者手術后第1 天為隨訪起始點，隨訪截止日期為2021年8月30日。本研究經過福建省婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

所有標本均經4%中性甲醛固定，常規脫水、石蠟包埋、4 μm 切片、HE 染色及進行光鏡觀察。免疫組化采用En Vision 兩步法，所用一抗包括P63（鼠單抗，克隆號：MX013）、P16（鼠單抗，克隆號：MX007）、細胞角蛋白CK5/6（鼠單抗，克隆號：MX040）、P40（兔單抗，克隆號：MXR010）、CD117（兔單抗，克隆號：YR145）、高分子量細胞角蛋白CK（high molecular weight cytokeratin CK，HMW）（鼠單抗，克隆號：34βE12）、低分子量細胞角蛋白CK（low molecular weight cytokeratin CK，LMW）（鼠單抗，克隆號：35βH11）、Ki67（鼠單抗，克隆號：MX006）、P53（鼠單抗，克隆號：MX008）。所有抗體均購自福州邁新生物技術開發有限公司。按各抗體說明書進行免疫組化染色步驟，均設陽性和陰性對照。

1.3 結果判讀

P53、P63、P40、Ki-67 陽性為細胞核著棕黃色，HMW、LMW、細胞角蛋白CK5/6 陽性為細胞質著棕黃色，P16 陽性為細胞核和（或）細胞質著棕黃色，CD117陽性為細胞質和（或）細胞膜著棕黃色。

2 結果

2.1 子宮頸腺樣基底細胞癌臨床特征

4 例患者臨床特征見表1。患者發病年齡為44～66 歲，中位年齡57 歲；臨床表現不典型，病例2 因陰道接觸性出血半年余就診，其余3 例無特異性癥狀。婦科檢查時3 例均未發現明顯子宮頸病變，病例2 的宮頸重度糜爛、觸之易出血。3 例HPV 檢測為陽性，病例1 的HPV52 陽性、病例2 的HPV16 陽性、病例3的HPV51 陽性，病例4 陰性。細胞學診斷結果顯示病例1 及病例3 為高級別鱗狀上皮內病變（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），病例4 為低級別鱗狀上皮內病變（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），病例2 未見上皮內病變。FIGO 分期為ⅠA1～ⅢC1 期。

表1 子宮頸腺樣基底細胞癌臨床特征

2.2 子宮頸腺樣基底細胞癌病理學形態

HE 染色觀察4 例子宮頸腺樣基底細胞癌病理學形態。①大體檢查：病例1、病例3 及病例4 子宮頸均未見明確腫物，病例2 于宮頸10 點～1 點見隆起型腫物，大小1.5 cm×1.5 cm×1 cm，切面灰白、質硬，侵及中1/3纖維肌層，未累及陰道壁及宮頸內口。②顯微鏡下檢查：低倍鏡下宮頸纖維性間質內可見巢狀、條索狀浸潤性生長的腫瘤細胞（圖1A，封四），癌巢周邊細胞排列呈明顯的柵欄狀，周圍間質無促結締組織增生。病例2 腫瘤細胞巢中央見鱗狀分化（圖1C，封四），病例3腫瘤細胞巢中央見腺樣分化（圖1C，封四）。高倍鏡下可見腫瘤細胞異型性小，由大小一致的基底樣腫瘤細胞組成，細胞核圓形、卵圓形，細胞漿少，未見核仁，罕見核分裂像（圖1D，封四）。病例1、病例3 及病例4伴隨HSIL 累及腺體，例2 伴隨浸潤性非角化型SCC（HPV相關型），腫瘤細胞異型明顯，核分裂像多見，癌巢周圍可見促纖維結締組織增生。病例1、病例3 及病例4 根據國際婦產科聯盟（the Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期均為ⅠA 期，例2 非角化型SCC（HPV相關型）浸潤深度>1/2 纖維肌層，脈管內見瘤栓，右閉孔見1 枚淋巴結轉移，因此FIGO 分期為ⅢC 期。

圖1 子宮頸腺樣基底細胞癌病理學形態（HE）（見內文第98 頁）

2.3 子宮頸腺樣基底細胞癌免疫組化結果

免疫組化結果如圖2（封四）所示。3 例的P16 強陽性，4例的P63、P40、細胞角蛋白CK5/6、HMW 均為陽性，2 例的LMW 為陽性，僅病例3 的P53 弱陽性，4例CD117 均為陰性，Ki-67 增殖指數在HSIL 及非角化型SCC 區域較高（30%～80%），在ABC 中增殖指數降低（增殖指數為1%～10%）（表2）。

圖2 子宮頸腺樣基底細胞癌免疫組化結果（En Vision）（見內文第98 頁）

表2 子宮頸腺樣基底細胞癌免疫組化結果

2.4 治療及預后

病例2 及病例3 行全子宮及雙附件切除術，其中病例2 伴盆腔淋巴結清掃，病例1 及病例4 行宮頸錐形切除術。4 例患者隨訪9～33 個月，平均22.8 個月，隨訪期間均未出現復發和轉移情況。

3 討論

子宮頸ABC 好發于絕經后女性，臨床上多無特殊臨床表現，部分患者因絕經后陰道出血或異常分泌物就診，部分由于高危型HPV 病毒感染和（或）細胞學篩查異常就診[4-5]。本研究的4 例病例僅例2 因陰道接觸性出血就診，其余3 例均無特殊臨床表現，由于高危型HPV 感染及細胞學診斷異常就診。

單純的子宮頸ABC 大體檢查常無明顯腫物[5-6]，腫瘤最大徑范圍為0.1～7.0 cm（中位數為1.0 cm）[5]。顯微鏡下，子宮頸ABC 腫瘤細胞排列呈小巢狀、條索狀在宮頸纖維間質中浸潤性生長，浸潤深度常達表淺宮頸間質，癌巢周邊的細胞常呈柵欄狀排列，腫瘤細胞異型性小，類似基底細胞樣細胞，細胞核圓形或卵圓形，細胞漿少，核分裂像罕見。部分細胞巢中央有腺樣分化或鱗狀分化，腫瘤巢周圍間質常無促纖維結締組織反應，可伴有間質水腫或少量的淋巴細胞及漿細胞浸潤[7]。宮頸ABC 通常與鱗狀上皮內病變或其他癌共存，90%伴隨HSIL[1]，30%與另一種類型的癌共存，包括浸潤性SCC、腺樣囊性癌、癌肉瘤等[8-9]，最常見的是浸潤性SCC。因此，準確診斷這些腫瘤對于指導臨床治療極為重要。本研究3 例伴隨HSIL，1 例伴隨宮頸浸潤性非角化型SCC。宮頸ABC 的免疫組化特點為P16、細胞角蛋白CK5/6、P40、P63 陽性[10]，Ki-67 增殖指數約1%～25%左右。80%子宮頸ABC 的P16 呈彌漫強陽性[10]。Liang 等[7]報道Ki-67 增殖指數為10%～15%，顯著低于HSIL 或SCC 的50%～80%。本組病例細胞角蛋白CK5/6、P63 和P40 均為陽性，3 例病例P16 彌漫強陽性，Ki-67 增殖指數1%～10%，與相關報道基本一致。

子宮頸ABC 需與以下疾病進行鑒別。①腺樣囊性癌：腺樣囊性癌多發生于前庭腺、宮頸及子宮內膜，常有絕經后出血，宮頸可見明顯腫塊，而ABC 常無明顯臨床癥狀及腫塊；組織學上，癌細胞巢呈篩孔狀，腺腔內常可見玻璃樣物質，細胞異型性、核分裂像增加，常見神經侵犯； 另外免疫組織化學標記CD117 染色陽性，常見MYB-NF1B 基因融合。②基底樣鱗狀細胞癌：腫瘤細胞異型性明顯，核分裂像易見，細胞巢中央常有壞死，間質促纖維結締組織增生明顯，而ABC 癌細胞巢形狀規整，細胞異型性不明顯，癌細胞巢周圍細胞呈柵欄樣排列，間質無促纖維結締組織增生，Ki-67 增殖指數顯著低于基底樣鱗狀細胞癌。③神經內分泌腫瘤：具有神經內分泌腫瘤的病理形態及免疫組織化學特點，表達神經內分泌標記Syn、CgA、CD56，而ABC 無表達。④腺樣基底細胞增生：基底細胞的出芽樣增生，浸潤深度一般小于1 mm，通常無HPV 感染，免疫組織化學標記P16 一般為陰性，Ki-67 增殖指數比ABC 低[11]。

目前關于子宮頸ABC 的組織學起源并不十分清楚，ABC 多合并HSIL，提示它們可能有相同的組織起源[12]。目前普遍認為子宮頸ABC 可能起源于宮頸黏膜柱狀上皮細胞下的儲備細胞。一組與宮頸轉化區相關的標志物最近被用于探索ABC 的假定細胞起源，研究人員發現ABC 基底細胞具有與儲備細胞相同的免疫組織化學特征：角蛋白CK5/6 陽性、p63 陽性、角蛋白CK14 陰性和角蛋白CK7 陰性[13]。在超微結構水平上，ABC 有腺樣（微絨毛）和鱗狀上皮樣結構（張力絲）[14]。Stewart 等[15]報道前列腺相關標記物NKX3.1 在ABC 的腺體中強表達，提出宮頸ABC 實際上可能代表宮頸的前列腺分化，類似于前列腺的基底細胞增生。目前關于HPV 和ABC 之間的關系尚不清楚。有報道顯示，大多數宮頸ABC 與HPV16 相關[16]，在混合型癌中ABC 及其合并的其他腫瘤成分可檢測到相同類型的HPV31 感染[8]。HPV 感染與宮頸ABC 發生、發展中的作用有待進一步深入研究。

宮頸ABC 患者具有良好的預后，5年生存率達88.3%，腫瘤分期是預后的唯一影響因素（P<0.05）97.4%為FIGOI 期，2.6%為FIGOII 期及以上[5]。采用宮頸錐切或全子宮切除（有或無雙附件切除）的單純子宮頸ABC 患者均預后良好[1]。因此，單純的ABC 患者若有生育要求可行宮頸錐切術，術后密切隨診；絕經后女性可行全子宮切除術。伴隨其他惡性腫瘤的宮頸ABC 可根據伴隨惡性腫瘤的具體類型決定治療方式及判斷預后。本研究4 例患者預后良好，截止到目前均未發現復發和轉移情況，仍在隨訪中。

綜上所述，子宮頸ABC 因該病較罕見，無特異性臨床癥狀，可伴隨其他類型的惡性腫瘤，需提高對此腫瘤相關診療的認識，從而減少漏診或誤診的風險。