注射用重組人生長激素治療兒童矮小癥的臨床研究

黃新宇，邱博慧

（廣東省河源市婦幼保健院 兒科，廣東 河源 517000）

0 引言

伴隨著社會的不斷發展，在兒童成長的過程中身高已逐漸成為家長關注的重點之一[1]。矮小癥是指在兒童發育的過程中，其身高低于同年齡、同種族、同性別兒童平均身高的兩個標準差，在一定程度上會對兒童的生命安全構成一定的威脅，該疾病的形成由多種因素構成，臨床在對于此疾病的形成也多以預防為主，通過為其營造舒適的生長環境，制定相應的飲食計劃來進行有效預防，同時定期對患兒的身高進行檢查，然后對于已經發病的矮小癥患兒而言，早期的治療干預是不可少的[2]。現如今，臨床始終致力于探索治療矮小癥的新方式，但就目前而言，皮下注射外源性重組人生激素是治療矮小癥的首選方式[3]。基于此點，本研究收集60例矮小癥患兒進行研究，探討重組人生長激素的臨床應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

現將參與本項研究的60例矮小癥患兒按照均等單盲法分為對照組和研究組，每組各30例，病例收集時間在2019年6月至2021年5月。納入標準[4]：①足月且小于胎齡的患兒；②未進入青春期；③出生時的胎齡在37周以上；④患兒的骨齡小于其實際年齡；⑤經空腹血糖檢測不足5.6mmol/L；⑥所有患兒均在知情的前提下參與本項研究，已知曉可能無法達到預期治療效果，并簽署相關知情文書。排除標準：①患兒之前接受過其他針對矮小癥的治療；②患兒出生時為非足月患兒；③患兒是因遺傳或其他代謝性疾病而造成的矮小。對照組組男17例，女13例，年齡3.2～9.5歲，平均（6.19±1.05）歲；研究組男19例、女11例，年齡3～9.4歲、平均（6.21±1.11）歲。兩組資料經比較，差異無統計學意義（P<0.05）。本研究已經過醫院倫理委員會的審批。

1.2 方法

給予對照組基礎治療方案，主要包括睡眠質量的干預、運動行為的監控以及飲食的干預及評估等；研究組在此基礎上于患兒每日睡前給予注射用重組人生長激素（生產企業：長春金賽藥業股份有限公司；國藥準字：S20 010031；規格：4.0U）進行治療，根據患兒的個人情況，可選擇在上臂外側、腹部臍周、臀部外側象限和大腿外側進行注射，注射劑量則依據患兒的體重給予0.1～0.15U/（kg·d），治療時長為半年。

1.3 觀察指標

分別于患兒治療前和治療半年后測量其身高指標，具體包括按照骨齡查表預測的成年身高、按照GP圖法測量的身高增長速度及骨齡，比較2組間的差異；同時檢測2組治療前和治療半年后的胰島素生長因子的含量，主要包括胰島素生長因子1（IGF1），比較2項指標間的差異；另外記錄2組患兒治療期間的癥狀表現，比較2組不良反應的發生情況[5]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件對所得數據進行分析處理，計數資料采用百分比表示，卡方檢驗；計量資料用（）表示，t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 比較2組身高指標

治療前，對照組和研究組預測成年身高、增長速度和骨齡之間比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后，研究組預測成年身高和增長速度明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組骨齡之間比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 比較2組身高指標 []

表1 比較2組身高指標 []

2.2 比較2組胰島素生長因子

治療前，對照組和研究組兩組胰島素因子之間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，研究組IGF1明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 比較2組胰島素生長因子 []

表2 比較2組胰島素生長因子 []

2.3 比較2組不良反應

研究組不良反應發生率為10%，對照組發生率為6.67%，兩組對比差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 比較2組不良反應 [n(%)]

3 討論

矮小癥的存在是影響兒童生長發育的常見因素，在一定程度上對兒童的智力發育和心理發育同樣具有不利的影響。該疾病形成的原因多由一種或多種因素相互疊加而成，目前尚未有完全治愈的方式，但為避免該病癥影響兒童日后正常的生活。目前相關研究得出[6]，矮小癥病因及其機制得出，遺傳、營養或代謝等多種因素綜合下所致生長發育障礙，作為一種排他性診斷，整體病因復雜多樣。生長往往與機體多種因素相互制約及調節，如遺傳、激素和營養因子，上述因素在任何環節出現異常，均可能合并生長障礙，所致兒童身材矮小。遺傳影響人類身高因素較大，占比75%～90%，身高增長受到多種基因共同調節，包含數百個基因，但目前所致基因較為少數。

臨床仍會采取相應的干預措施促進兒童的生長發育，如飲食、運動及睡眠習慣的干預等，然而鑒于患兒個人體質的差異，相應的干預措施未必適用于所有的患兒，因此仍需采用某些藥物進行干預。人類身高線性增長會受到下丘腦-垂體GH-IGF軸調節，而生長調節及正常人體生長過程中，生長激素在其中發揮著重要作用，提供足夠生長激素環境、靶器官及生長因子IGF-1等之間互相作用。人生長激素最早是從尸體中提取而成，主要是人體腺垂體分泌的191個氨基酸組成的多肽，直至20世紀80年代重組人生激素才正式問世，并得以大規模量產，且經大量臨床研究證實，該藥物在治療矮小癥患兒方面效果確切[7]。1985年美國食品藥品監管局批準人生長因素被用于矮小癥治療中，且在特發性矮小癥治療中發揮著顯著成效。且近30多年以來，臨床上對人生長激素應用范圍日益廣泛，利于生長增長，且患者整體升高作用得到顯著改善。

經本研究發現，研究組用藥半年后在預測成年身高和增長速度方面均高于對照組，差異顯著（P<0.05），究其原因可以發現，生長激素可以有效促進蛋白質的合成和微量元素的吸收，從而協助機體抑制糖類的代謝和脂肪的分解，加速器官和組織的發育。對于矮小癥患兒而言，因機體內該激素分泌的不足會逐漸影響機體內激素的穩態，在此時注射一定量的重組生長激素可以有效保護及調整患者機體內的內分泌系統，提升免疫系統的活性，進而幫助患兒促進肌肉的生長，調節機體脂肪與肌肉的比例，實現腺體功能的正常發育，提升患兒生長速度，使其逐漸趨于正常。在兒童生長發育的過程中，軟骨內成骨是身高增長的基礎，任何影響骨骼發育的因素均會導致造成兒童矮小癥的發生，而通過重組生長激素的治療可以逐漸誘導靜止期的軟骨細胞轉化為增殖期的軟骨細胞，從而促進矮小癥患兒增殖期軟骨細胞的分化和增殖，有效延長骨長度，促進骨生長。

研究指出[8]，IGF1與矮小癥關系緊密，對特發性矮小癥患者機體內血清指標檢測結果指出，相比較正常健康兒，矮小癥患兒體內水平呈現低表達，有礙骨骼正常增長。另外IGF1作為一種生長激素的內分泌介質可以發揮調節細胞分化，促進其有絲分裂和代謝合成的作用，經本研究發現，研究組在用藥后胰島素生長因子水平及促進骨吸收和骨形成指標水平均高于對照組，由此表明，重組人生長激素可以有效促進骨細胞和軟骨細胞的增殖，作用于患兒，升高IGF1水平，rhGH有效升高矮小癥兒童IGF1水平，與rhGH能通過生長激素-IGF-1軸影響骨骼生長發育，與生長激素受體結合后，并提高機體IGF-1水平，二者作用于常規骨干末端，與軟骨細胞上的IGF-1受體結合，促進軟骨細胞分裂增殖。同時避免破骨細胞的生成和骨量的流失，刺激患兒骨骼生長，對機體代謝調節并合成蛋白質有效增高。

有關重組人生長激素治療相關不良反應分析上，來自美國國家合作生長發育研究監測數據庫數據提示[9]，在54996名兒童期生長障礙中重組人生長激素治療相關研究中，嚴重不良事件發生率為2.4%。研究指出[10]，對開展276例生長激素治療矮小癥患兒研究中，其中最為常見并發癥為輕度糖代謝異常，當生長激素停止治療后，很快恢復正常。本次研究結果得出，對照組和研究組在不良反應方面無明顯區別，由此表明，重組人生長激素不會加重對機體功能的損害，可以有效保障患者治療的安全性。重組人生長激素應用于矮小癥患兒中，同樣其敏感性不易，治療效果存在一定個體差異性，可存在一些地域性差異，為此，除針對性藥物治療外，需配合相應綜合管理，取得最大程度治療獲益，減少家庭負擔，得到良好社會效益。本次研究開展仍然存在一定不足之處，與納入樣本量較少，結果不具備普遍性。觀察時間尚短，尚未對成年后兒童最終身高進行隨訪追蹤，但最終獲得結果中得出，重組人生長激素對矮小癥患兒治療有一定效果。

綜上所述，重組人生長激素可以有效促進矮小癥患兒軟骨細胞和骨細胞的增殖，促進其骨骼的生長，提高矮小癥患兒生長的速度，在保障患兒治療效果的同時，也不會對機體造成一定的損害，可以保障治療的安全性。