聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子專項處方點評與分析

敖瀾嘉，劉志嫻

1 中國藥科大學，南京210009，2 江蘇省腫瘤醫院&江蘇省腫瘤防治研究所&南京醫科大學附屬腫瘤醫院，南京 210009

重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）是預防或治療腫瘤化療致中性粒細胞（NE）減少癥的有效藥物。它是由人體的內皮細胞、纖維母細胞和巨噬細胞分泌產生的蛋白質，能夠刺激NE 的增殖、分化和功能活性[1]。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）在rhG-CSF 的氨基酸序列N 末端共價結合聚乙二醇，分子量大，較傳統rhG-CSF 藥物生物穩定性增強，從而能夠獲得更長時間的療效[2]；但與短效制劑相比，其價格昂貴，臨床用藥證據相對較少。如何安全、合理、經濟地用藥仍有待深入探究。實施專項處方用藥評價，是發現一階段該藥臨床用藥問題、促進其規范合理應用的重要措施。

1 資料與方法

1.1 資料來源

隨機抽取本院2020 年3 月出院并使用過PEG-rhG-CSF 患者的病歷信息。

1.2 點評依據

綜合參考各臨床指南/共識和藥品說明書，建立PEG-rhG-CSF 的點評標準，主要由用藥指征、用法用量、用藥禁忌癥等組成，并對標準中每個具體項目進行闡明。腫瘤患者使用PEG-rhG-CSF 的點評標準見表1。

1.3 研究方法

以點評依據制訂PEG-rhG-CSF 用藥合理性評價標準，填寫《PEG-rhG-CSF 使用情況調查表》，評價用藥合理性。內容包括：①患者基本信息，含病歷號、姓名、性別、年齡、體重、肝腎功能、臨床診斷、放化療方案、既往發熱（FN）情況和自身危險因素等；②該藥使用情況。然后依據表1 點評標準判斷患者是否具備用藥適應癥、是否存在用藥禁忌，并評估患者用藥時機、用法劑量、給藥方式的適宜性，滿足表1 中所列點評標準，則判定為使用合理。

2 研究結果

2.1 一般資料

實際抽取病例200 份，其中男性85 份，占42.50%；女性115 份，占57.50%；平均年齡（55.80±12.92）歲。涉及癌種共15 種；病例數最多的是肺癌57 例（占28.5%），其次為乳腺癌44 例（占22.00%）和淋巴瘤25 例（占12.50%），再次為鼻咽癌、扁桃體癌、宮頸癌、卵巢癌等。根據患者發生NE 減少伴發熱（FN）風險的不同進行分級[3，4，6，7]，FN 高危（FN 發生率＞20%）者21 例：FN 中危（FN 發生率10～20%）者41 例，FN 低危（FN 發生率＜10%）者138 例。其中風險因素出現頻次最高的為既往接受過化療、放療者93 例（占46.50%）。

2.2 PEG-rhG-CSF 使用情況

在納入研究的200 份病例中，預防性用藥共有197 例（二級預防共2 例，其余均為一級預防）；治療性應用共3 例；存在不合理用藥的達160 例（占80.00%），其中無適應癥用藥最常見，共144 例（占90.00%）；用藥劑量偏低有64 例（占40.00%），用藥途徑不適宜有6 例（占3.75%），用藥時機不適宜有11 例（占6.88%），用藥禁忌癥有8 例（占5.00%）。

在無適應癥用藥中，最常見的類型為低FN 風險之化療方案用藥135 例（占93.75%），其次為中FN 風險、但不伴有危險因素的6 例（占4.17%），治療性應用不合理3 例（占2.08%）。用藥劑量不適宜均為用藥劑量偏低，主要集中在肺癌、鼻咽癌中。給藥方式不適宜表現為口服給藥和靜脈注射給藥，多為醫囑開具錯誤。有11 例用藥時機不適宜，其中為靜脈化療當天用藥2 例、口服化療藥期間用藥8例、單純放療當天用藥1 例。見表2。

表2 本院腫瘤患者的PEG-rhG-CSF 不合理用藥類型

3 討論

3.1 無適應癥用藥

根據NCCN 指南，在每周期化療前，臨床醫師應根據患者的疾病類型、化療方案、患者自身危險因素等進行評價。在本次納入研究的200 例中，有144 例（占72.00%）屬于無適應癥用藥，集中于中、低風險的患者。PEG-rhG-CSF 單支價格昂貴，用藥不當會增加患者不必要的醫療支出。另外，rhG-CSF雖可刺激腫瘤患者NE 的增殖、分化和功能活性，但也有兩面性。有研究指出，在腫瘤患者化療并聯合使用G-CSF 治療時，長期應用會出現急性髓性白血病以及骨髓異常增殖綜合征，其發生率高于未接受G-CSF 治療的患者[8]。因此，明確患者是否存在PEG-rhG-CSF 的用藥指征，對降低其他疾病發生風險有著重要的意義。

3.2 用藥劑量不適宜

在本研究中，用藥劑量不適宜出現64 例（占40.00%），均為單次用藥劑量偏低。有研究分析了114 例同期放化療所致的4 度骨髓抑制患者、應用不同劑量PEG-rhG-CSF 后，產生NE 的增殖狀況，結果發現，P-50 組（單次皮下注射PEG-rhG-CSF 50 μg·kg-1）和P-100 組（單次皮下注射PEG-rhGCSF 100 μg·kg-1）用藥后不同時間點ANC 值存在顯著差異，推測可能是藥物劑量增加后，NE 對PEGrhG-CSF 代謝時間延長[9]。一項關于PEG-rhG-CSF 注射液預防化療后NE 減少的多中心隨機對照2 期臨床試驗顯示：單次使用PEG-rhG-CSF 注射液60μg·kg-1組，NE 減少的發生率比PEG-rhG-CSF 注射液100 μg·kg-1組或120 μg·kg-1組更高[10]。因此，建議臨床上對確有PEG-rhG-CSF 注射液適應癥的患者應給予足夠劑量，有助于促進NE 增殖，降低FN 的發生率。

3.3 用藥時機不適宜

本次抽查共發現11 例用藥時機不適宜，主要集中在中、低FN 風險中。包括以下幾種情況：①靜脈化療當天預防性使用PEG-rhG-CSF 注射液；②在替吉奧或卡培他濱連續服用期間預防性使用PEG-rhG-CSF 注射液；③單純放療當天預防性使用PEG-rhG-CSF 注射液。

無論短效還是長效的rhG-CSF 制劑，NCCN 指南、專家共識和藥品說明書均指出禁止在化療前后24h 內使用。在化療期間應用G-CSF，對于在G-CSF作用下被激活的骨髓造血功能，化療藥物的血液學毒性使得大量新生成的幼稚NE 被殺傷，不但不能促進粒細胞升高，還會損傷骨髓功能[7]。同時，由于PEG-rhG-CSF 半衰期長，一次注射至少可維持療效12 d[7]，在細胞毒性化療藥物前12 d 內給予預防性使用PEG-rhG-CSF 注射液，也起不到預防作用。在本研究中，無化療前后24 h 或化療前12 天內用藥患者，只有15 例是化療后3～4 天內用藥的。根據NCCN 指南及rhG-CSF 相關臨床試驗，在靜脈化療后3～4 天使用PEG-rhG-CSF 也被認為是合理的。

針對替吉奧和卡培他濱這類口服化療藥物，在連續服用期間，是否可以使用PEG-rhG-CSF，指南和藥品說明書均未提及?？紤]到對骨髓功能的持續性影響，目前在指南和共識中都已明確指出，不推薦PEG-rhG-CSF 用于周化療方案[3，4，6，7]；而連續服用口服化療藥物的用藥頻率，比周化療方案更為密集。有研究[11]報道了老年晚期轉移性胰腺癌患者口服替吉奧膠囊40 mg·m-2，2 次/d，連續口服21 d，28 d 為1 個周期，6 個周期后骨髓抑制發生率達80.00%。考慮到持續使用化療藥物可能對新生成的幼稚NE 產生長期的殺傷作用，口服化療藥物期間是否可以使用PEG-rhG-CSF，其預防效果及安全性仍需開展更多的臨床研究來證實。

在放療過程中，對于單純放療的患者，如預期可能因為NE 減少而拖延治療，可考慮預防性使用rhG-CSF。但2012 年歐美放療協會推薦PEG-rhGCSF 在大劑量放療后1～2 d 內應用，若在放療期間使用PEG-rhG-CSF，可能導致骨髓新生細胞被放射線殺傷，預防效果降低。

3.4 超說明書用藥

目前，說明書規定PEG-rhG-CSF 適應癥是針對抗腫瘤藥治療時的預防性用藥，而指南不再局限于化療患者的用藥，同步放化療、單純放療患者也可使用。雖然對于患者單純化療導致NE 減少的治療性使用，仍不推薦應用PEG-rhG-CSF[3]；但對于同步放化療的患者，PEG-rhG-CSF 的治療性應用已有指南在推薦[2，7]。在PEG-rhG-CSF 用藥時機方面，該藥說明書規定化療結束48 h 后使用，而相關指南和共識推薦化療結束后24～48 h 使用，并且指出用藥后3～4 d 使用也可接受。上述2 種超說明書用藥情況，相關指南及專家共識給出了相應的循證依據，故本次點評中將上述用法判定為合理用藥。

在用藥禁忌癥方面，PEG-rhG-CSF 說明書指出，嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。嚴重肝功能不全患者使用PEG-rhG-CSF 的安全性及有效性尚未見證據支持，因此本研究中8 例嚴重肝功能不全的患者用藥判定為用藥不合理。NCCN 指南和專家共識指出，嚴重肝功能不全本身也是FN 風險的因素之一，且均推薦應用中FN 風險化療方案的患者、若合并肝功能不全時，考慮預防性使用rhG-CSF。在PEG-rhG-CSF 的1 期臨床研究中[12]，中高劑量組（100、150、200 g·kg-1）均有不同例數、不同程度的乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高的情況，考慮與試驗藥物PEG-rhG-CSF 可能有關；但1 期臨床受試者為健康人群，嚴重肝腎功能不全的腫瘤患者使用該藥的安全性尚無相關證據。因此，建議臨床在使用PEG-rhG-CSF 時應根據患者的具體情況，充分權衡利弊，在用藥過程中密切監測患者的肝腎功能和血常規，保證其治療期間的用藥安全性。