甘草酸制劑預(yù)防肺癌化療所致肝損傷的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)*

凌 柏，張 婷，王興科，魏 筱，成 美，宋 璐，成效天，周 圓

鹽城市第一人民醫(yī)院，鹽城 224005

近年來全球患惡性腫瘤人數(shù)呈快速上升趨勢(shì)，其中肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首[1]。在肺癌中約占80%的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。經(jīng)過長時(shí)間的驗(yàn)證，化療藥物是肺癌治療中最常用的傳統(tǒng)治療手段。化療藥物在使用過程中較易引起的不良反應(yīng)之一就是藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）[3]。其中，順鉑是引起藥物性肝損傷的第1 名[4]。嚴(yán)重的DILI 不僅給患者帶來傷害，而且會(huì)影響到化療方案的實(shí)施與成敗，因此預(yù)防由化療藥物導(dǎo)致的DILI，可以有效地避免因DILI 導(dǎo)致的化療周期推遲，對(duì)于反復(fù)化療的惡性腫瘤患者具有非常重要的意義[5]。

甘草酸制劑同屬于抗炎保肝藥物。甘草酸制劑種類較多，綜合國內(nèi)公開發(fā)表的文獻(xiàn)及科技調(diào)查報(bào)告，研究異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷與復(fù)方甘草酸單銨S 預(yù)防化療相關(guān)性DILI 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)未見述及。研究3 種甘草酸制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療藥物致肝損傷的預(yù)防作用及安全性，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為臨床合理選用甘草酸制劑提供參考。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)確診為NSCLC 的患者；②可耐受1 個(gè)周期以上療程全身化療，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；③18 歲～70 歲；④化療前肝功能檢查指標(biāo)均在正常范圍；⑤使用異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方甘草酸單銨S 之一預(yù)防DILI 或未使用保肝藥預(yù)防DILI。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種肝臟性疾病患者；②肝癌轉(zhuǎn)移的患者；③服用其他可致肝損傷藥物；④對(duì)甘草酸制劑有過敏史者；⑤數(shù)據(jù)不全的病例。

1.3 資料來源

回顧性調(diào)查時(shí)間從2018 年1 月1 日至2019年12 月31 日，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，得合格病歷176例，男性91 例、女性85 例。腫瘤分期為IIIA 和IIIB期，都為全身靜脈化療方案，均為AP 方案：培美曲塞+順鉑。根據(jù)患者在化療中使用的預(yù)防化療相關(guān)性DILI 藥物，分為A 組（預(yù)防性使用異甘草酸鎂，45 例）、B 組（預(yù)防性使用復(fù)方甘草酸苷組，44 例）、C 組（預(yù)防性使用復(fù)方甘草酸單銨S，45 例）與D 組（未預(yù)防性使用保肝藥，42 例）。

1.4 分組干預(yù)方案

A 組于化療第1 天起使用異苷草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：10 mL∶50 mg，價(jià)格：30.56元/支）100 mg，加入適量的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中，稀釋后靜脈滴注，每日1 次，療程7 天。B組于化療第1 天起使用注射用復(fù)方甘草酸苷（瑞陽制藥公司，規(guī)格：40 mg，價(jià)格：12.87 元/支）120 mg。方法、療程同A 組。C 組于化療第1 天起使用復(fù)方甘草酸單銨S 注射液（海南衛(wèi)康制藥（潛山）公司，規(guī)格：80 mg，價(jià)格：17.56 元/支）160 mg，方法、療程同A 組。D 組在化療前未使用保肝藥，在化療過程中出現(xiàn)DILI 而使用保肝藥。

運(yùn)用本院HIS 系統(tǒng)收集患者化療前后肝功能的各項(xiàng)生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、血漿白蛋白（ALB）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL），住院時(shí)的各項(xiàng)費(fèi)用。

1.5 效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 依據(jù)WHO 的分度標(biāo)準(zhǔn)[6]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度。對(duì)患者在化療結(jié)束后的肝功能損傷程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。見表1。

表1 肝功能損傷程度評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.5.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。見表2。

表2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6 評(píng)價(jià)方法

采用的評(píng)價(jià)方法分別為成本-效果分析（CEA）和增量成本-效果比（ICER）分析法[7]。

2 結(jié)果

2.1 4 組患者的基本情況

對(duì)4 組患者進(jìn)行了分析與篩選，在樣本選擇及納入分組時(shí)就充分考慮并平衡年齡、性別及腫瘤分期等可能的影響因素，經(jīng)多因素Logistic 分析驗(yàn)證年齡、性別及腫瘤分期對(duì)分組無影響，有可比性。

2.2 4 種預(yù)防方案的效果

A、B、C、D 組4 種預(yù)防方案總有效率及顯效率分別為95.56%、86.36%、75.56%、69.05%及86.67%、75.00%、66.67%、28.57%，見表3。

表3 4 種預(yù)防方案的效果分析

2.3 4 種預(yù)防方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.3.1 成本的來源 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的成本包括直接成本、間接成本、隱性成本[8]。因直接非醫(yī)療成本、間接成本及隱性成本的不確定性多，故本研究重點(diǎn)只計(jì)算直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括治療過程中所付的藥費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)及住院費(fèi)。其中，藥費(fèi)是預(yù)防因化療所致藥物性肝損傷的藥品費(fèi)用；化驗(yàn)費(fèi)含血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化全套及常規(guī)心電圖等；住院費(fèi)含護(hù)理費(fèi)、床位費(fèi)及診療費(fèi)。結(jié)果表明，A、B、C、D 4 種預(yù)防方案的成本分別為1705.84 元、1651.38 元、1682.39 元、2837.87 元，藥費(fèi)呈正態(tài)分布，住院費(fèi)與總費(fèi)用不符合正態(tài)分布，見表4。

表4 4 種預(yù)防方案的人均成本分析

2.3.2 成本-效果分析結(jié)果 成本-效果分析是針對(duì)特定的治療效果指標(biāo)進(jìn)行衡量，計(jì)算不同臨床治療方法或治療方案獲得1 個(gè)單位的治療效果所付出的成本。其結(jié)果通常以兩種方式表示：一種是成本-效果（C/E，CER）比值；另外一種是增量成本-效果（ΔC/ΔE，ICER）比值。成本（C）與效果（E）的比值越小說明此方案成本越低，雖然C/E 的比值最小，說明此方案成本最低，但是不一定是最佳方案，因?yàn)槌杀镜倪f增與效果的遞增并不成正比。此時(shí)需引入ΔC/ΔE，計(jì)算出每遞增1 個(gè)效果單位所付出的成本，其比值越小說明每遞增1 個(gè)效果單位所付出的成本越低，此方案則越佳[8]，更具有意義。使用增量成本-效果比分析，發(fā)現(xiàn)C 相對(duì)于B 是絕對(duì)劣勢(shì)方案（成本高而效果差），D 相對(duì)于A 同樣也是絕對(duì)劣勢(shì)方案；剩下的方案再進(jìn)行增量分析，A 相對(duì)于B 計(jì)算ΔC/ΔE，總有效率與顯效率的增量成本-效果（ΔC/ΔE）比值分別為591.96、466.67，即每遞增1 個(gè)效果單位需分別付出591.96 元、466.67 元。見表5。

表5 A、B 組預(yù)防方案的成本-效果分析

當(dāng)多個(gè)方案無法直接判斷其經(jīng)濟(jì)性，則要進(jìn)行ΔC/ΔE 的分析和評(píng)價(jià)，這時(shí)需引入成本效果閾值這個(gè)參數(shù)，也認(rèn)為是增加一個(gè)患者達(dá)到治療效果的最大支付意愿[9]。如果決策者認(rèn)為平均增加一個(gè)患者達(dá)到治療總有效及顯效的最大支付意愿值分別大于591.96 元、466.67 元是值得的，則A 方案最經(jīng)濟(jì)，反之B 方案最經(jīng)濟(jì)。但是與化驗(yàn)費(fèi)和一旦產(chǎn)生肝損傷所需的治療費(fèi)用相比較，這個(gè)增量成本相對(duì)于一個(gè)患者治療達(dá)到總有效或顯效的標(biāo)準(zhǔn)并不是很高[10]。

2.3.3 敏感度分析結(jié)果 在本研究過程中，由于數(shù)據(jù)結(jié)果的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致結(jié)果與真實(shí)情況有偏差，所以必須通過升高或降低相關(guān)變量進(jìn)行敏感度分析[11]。以異甘草酸鎂價(jià)格為例，分別調(diào)查了北京、上海、四川、青島、大連等地醫(yī)院的該品同規(guī)格、同廠家的價(jià)格，價(jià)格下限與本地持平，價(jià)格上限比本地升高8.1%，調(diào)整后見表6。由于預(yù)防效果的不確定性，假設(shè)按總有效率及顯效率降低10%進(jìn)行計(jì)算。單因素敏感性分析結(jié)果表明，伴隨著總有效率和顯效率或藥費(fèi)的上下浮動(dòng)，均未影響到CER 和ICER 最初結(jié)果的排序，證實(shí)了結(jié)果的穩(wěn)定性，見表7、表8。

表6 調(diào)整后的4 種預(yù)防方案的人均成本比較（元）

表7 調(diào)整后的4 種預(yù)防方案的成本-效果分析（藥費(fèi)升高8.1%）

表8 調(diào)整后的4 種預(yù)防方案的成本-效果分析（總有效率和顯效率各降10%）

3 討論

肝臟是以代謝功能為主的器官，也是藥物代謝的主要器官。對(duì)于化療藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷，應(yīng)該注重“防患于未然”，提出“預(yù)防為先”的原則。

本次研究顯示，未預(yù)防性使用保肝藥組的總有效率與顯效率最低，且成本也是最高，這與患者在化療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷而治療性的使用了保肝藥，從而推遲了出院時(shí)間，最終導(dǎo)致患者的藥費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、住院費(fèi)等的增加，不僅對(duì)患者的生理及心理造成極大的傷害，而且也對(duì)其經(jīng)濟(jì)造成了很大的負(fù)擔(dān)。另外，雖然甘草酸制劑同屬于保肝類藥物，但是它們的預(yù)防療效與使用成本存在差異，研究結(jié)果表明，如果決策者認(rèn)為平均增加一個(gè)患者達(dá)到治療總有效及顯效的最大支付意愿值,分別大于591.96 元、466.67 元是值得的，則異甘草酸鎂最經(jīng)濟(jì)，反之則復(fù)方甘草酸苷最經(jīng)濟(jì)，因此醫(yī)生在預(yù)防非小細(xì)胞肺癌患者化療藥物致肝損傷時(shí)，可以依據(jù)患者的支付意愿來選擇保肝藥，鼓勵(lì)患者選擇異甘草酸鎂，并呼吁醫(yī)療保障部門適當(dāng)給予補(bǔ)貼，從而提升整體的社會(huì)效益。對(duì)于經(jīng)濟(jì)比較差的患者，復(fù)方甘草酸苷也不失為一種選擇。此外，雖3 種甘草酸制劑在短時(shí)間內(nèi)未發(fā)生不良反應(yīng)，其應(yīng)用安全性較好；但是由于3 種甘草酸制劑都可能出現(xiàn)高血壓、水鈉潴留或低血鉀等不良反應(yīng)，能否長期用藥未作深入研究。

本研究尚存不足之處：①收集的樣本量較少；②重點(diǎn)關(guān)注了直接醫(yī)療成本，未對(duì)直接非醫(yī)療成本及間接、隱性成本進(jìn)行研究；③主要觀察甘草酸制劑對(duì)化療后患者的短期影響，未考慮藥物性肝損傷對(duì)其長期健康的影響。諸上不足是今后的研究方向。