補氣化濁解毒湯對絕經后女性代謝綜合征腎虛濁毒型性激素水平和代謝指標的影響※

倪淑芳 楊萬勝 馮會芳 趙 敬 王麗麗 張培紅

(河北省中醫藥科學院內科，河北 石家莊 050031)

絕經后女性代謝綜合征是臨床常見慢性病，女性絕經后由于卵巢功能減退，導致雌激素減少，從而造成一系列危害婦女生活質量的健康事件出現。現代醫學研究表明，女性雌激素缺乏時應予激素進行補充治療[1]，說明雌激素對女性健康有重要作用。中醫學認為，導致絕經后女性代謝綜合征發生的機制主要涉及脾、肝、腎三臟。腎陰虧虛、脾失健運、生濕化痰是本病的始動因素，肝氣不舒是本病發生、發展的重要環節，濁毒互結則為本病的基本病理改變，并最終導致了氣血不和、臟腑紊亂等病變發生。本病病機復雜，病程纏綿[2]。2015年3月—2020年3月，我們應用補氣化濁解毒湯聯合替勃龍片治療絕經后女性代謝綜合征44例，并與單純應用替勃龍片治療44例對照，觀察對性激素水平和代謝指標的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《中華醫學會糖尿病分會關于代謝綜合征的建議》[3]中代謝綜合征的診斷標準，具備以下5項條件中3項及以上者：①超質量和(或)肥胖，體質量指數(BMI)≥25.0；②高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h 血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L；③高血壓：收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa )和(或) 舒張壓≥90 mmHg；④空腹甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；⑤空腹高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L(女)。符合腎虛濁毒型診斷標準[4-5]，主癥：形體肥胖，肢重身倦，耳鳴，腰膝痠軟或疼痛；次癥：乏力，多夢，夜尿頻多，潮熱盜汗，五心煩熱；舌脈：舌質有瘀斑瘀點，舌黯，舌體胖，苔膩或(和)厚，脈滑。

1.1.2 納入標準 符合以上中西醫診斷標準及辨證標準；本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 未滿自然絕經1年；入組前3個月內接受激素類藥物治療者；已接受藥物治療原發性高血壓和2型糖尿病者；家族性高膽固醇血癥、繼發性高血壓、嚴重肝腎功能不全、先天性心臟病、腫瘤、免疫性疾病等患者；合并腎上腺相關疾病者；合并甲狀腺疾病者；合并吸煙、酗酒等不良生活習慣者。

1.2 一般資料 全部88例均為河北省中醫藥科學院內科(門診13例，住院2例)、河北省石家莊市欒城區人民醫院內科(門診19例，住院54例)患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組44例，年齡44～66歲，平均(52.53±7.32)歲；絕經年限1～14年，平均(2.84±1.76)年；代謝綜合征病程1～13年，平均(5.17±1.32)年。對照組44例，年齡45～61歲，平均(53.41±6.92)歲；絕經年限1～10年，平均(3.18±2.70)年；代謝綜合征病程1～14年，平均(5.51±1.41)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予嚴格的生活方式干預，控制血壓、血糖、血脂，包括減少鈉鹽攝入、血糖異常者予糖尿病飲食、控制體質量、戒煙限酒、調暢情志、適量運動，每日堅持30 min～1 h中等強度運動。

1.3.1 對照組 替勃龍片(北京優華藥業有限公司，國藥準字H20030595)2.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用補氣化濁解毒湯。藥物組成：黃芪15 g，淫羊藿20 g，女貞子15 g，黃連20 g，蒼術15 g，白術20 g，丹參20 g，赤芍15 g，茯苓15 g，半夏15 g，熟大黃10 g，甘草5 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標及方法 ①中醫證候評分[5]：由主治中醫師及以上職稱人員對2組患者治療前后分別進行評價并記錄評分。按癥狀程度輕、中、重度，主癥依次記2、4、6分，次癥依次記1、2、3分。②采用改良Kupperman評分量表對癥狀進行評定[6]，癥狀基本分：潮熱汗出為4分；感覺異常、失眠、抑郁、易激動、泌尿系統癥狀、性交痛均為2分；眩暈、頭痛、心悸、骨關節肌肉痛、疲倦乏力、皮膚蟻行感均為1分。癥狀程度：無癥狀為0分；偶有癥狀為1分；常有癥狀為2分；常有癥狀且程度較重為3分。各癥狀得分=各癥狀基本分×相應癥狀程度，各癥狀得分之和為總評分。總評分<6分為正常，總評分6～15分者為輕度，總評分16～30分為中度，總評分>30分為重度。③體格指標：包括BMI、腰圍及血壓。測量并記錄患者身高及體質量，BMI=體質量(kg)/身高(m)2。腰圍測量方法[7]：患者站立，雙足分開與肩同寬，雙目平視前方，兩臂自然下垂，暴露測量部位，測量處為雙側肋骨下緣與髂前上棘連線中點的水平位置，測量者將軟尺輕貼于被測量者皮膚繞身體1圈，在被測量者平靜呼氣末讀數，重復測量1次，2次測量的差值應不超過1 cm，取2次測量平均值。血壓測量方法：測量血壓前患者要經過充分的休息，保持心平氣和、呼吸平穩狀態下進行測量。取坐位，患者上肢裸露伸直并輕度外展，肘部置于心臟同一水平，將氣袖均勻緊貼皮膚纏于上臂，使其下緣在肘窩以上約3 cm處，松緊度以能放入一指為準，氣袖中央位于肱動脈表面，檢查者觸及肱動脈搏動后，將聽診器的聽頭放于患者肘窩關節聲音最明顯部位，向袖袋內充氣，邊充氣邊聽診，待肱動脈搏動消失后連續充氣20 mmHg以上，然后停止充氣，緩慢放氣，雙眼隨汞柱下降，平視汞柱表面，首先聽到的第1聲為收縮壓，最后聽到的1次聲音為舒張壓。④2組患者均空腹10 h以上，于次日清晨8:00～9:00采血，采集肘靜脈血9 mL，并于采集血標本2 h內分離血清，將分離的血清標本置入-80 °冰箱保存。采用全自動化學發光免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)測定雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)水平；采用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)測定血糖指標空腹血糖(FPG)、2 hPG，血脂指標總膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C。⑤記錄2組不良反應。

2 結果

2.1 2組治療前后體格指標變化 見表1。

表1 2組治療前后體格指標變化

由表1可見，治療組治療后BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后BMI、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，腰圍較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，2組治療后中醫證候各項評分及總評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。

2.3 2組治療前后改良Kupperman評分比較 見表3。

表3 2組治療前后改良Kupperman評分比較 分，

由表3可見，2組治療后各項改良Kupperman評分及總評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。

2.4 2組治療前后性激素水平比較 見表4。

表4 2組治療前后性激素水平比較

由表4可見，2組治療后E2水平較本組治療前升高(P<0.05)，FSH水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2水平高于對照組(P<0.05)， FSH水平低于對照組 (P<0.05)。

2.5 2組治療前后血脂指標及血糖水平比較 見表5。

表5 2組治療前后血脂指標及血糖水平比較

由表5可見，治療組治療后TG、TC、LDL-C、FPG及2 hPG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)；對照組治療后TC、LDL-C、FPG及2 hPG水平均較本組治療前降低(P<0.05), HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)；治療后治療組TG、LDL-C及2 hPG水平低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良反應發生情況比較 治療組44例，出現腹瀉1例(2.27%)，持續3 d后自行緩解。對照組無不良反應發生。

3 討論

有研究證實，隨著我國人口老齡化日趨嚴重，加之人們日常飲食習慣的改變，糖尿病、血脂異常、原發性高血壓等疾病發病率逐年升高[8]。絕經后女性體脂顯著增多，過多的體脂蓄積于腹腔及腹壁，導致其代謝綜合征患病率較絕經前升高[8]。絕經后代謝綜合征的可能發病機制為：①胰島素抵抗(IR)。代謝綜合征的中心環節是IR，而絕經引起的雌激素水平下降是IR的重要危險因素。②血脂異常。血脂代謝紊亂是代謝綜合征形成的重要環節，既往研究表明，雌激素可以通過加速脂質降解與排泄，達到降低TC及LDL-C的目的。絕經后雌激素水平降低，通過體內負反饋機制引起FSH水平升高，高FSH水平作用于脂肪細胞FSH受體(FSHR)，導致體內脂肪堆積，同時還減弱了肝臟細胞對LDL-C的代謝作用。③高血壓。雌激素與血管內皮細胞上的雌激素受體結合后，一氧化氮(NO)合成增加，從而起到擴張血管、降低血壓的作用。女性絕經后，卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，其對心血管的保護作用隨之減弱，故絕經后女性患高血壓等心血管疾病的風險隨之增加。近年來，臨床上多采用降壓、降脂、增強胰島素敏感性等藥物通過治療單個疾病來治療代謝綜合征，有研究表明，替勃龍屬于組織選擇性雌激素活性調節劑(STEARs)，作為絕經或手術絕經的患者用藥，在體內代謝所產生的雌激素及雄激素活性較弱，能改善圍絕經期女性卵巢功能衰退后的下丘腦-垂體系統，對子宮內膜中的雄激素和孕激素作用較溫和，抑制絕經后女性的促性腺激素(Gn)水平，且對子宮內膜無影響，并可有效改善絕經期女性潮熱、多汗、血管舒縮等癥狀[9-10]。但單純西藥治療效果并不理想，故我們針對絕經后女性特有的病因病機特點，采用中西醫結合的方法治療絕經后女性代謝綜合征，取得了良好的療效。

中醫學認為，絕經后女性代謝綜合征屬肥滿、濕阻、眩暈等范疇。本病是以腎虛、濁毒為主的“本虛標實”之證，主要病因為腎氣虛衰。《素問·上古天真論》中針對女性生理發育過程早有記載，指出女子“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子”，闡明女性隨著年齡增加，進入圍絕經期，腎氣漸衰，天癸耗竭，而使沖任二脈虛憊，腎陰陽兩虛，導致氣血虧虛，最終出現月經紊亂而絕經。《素問病機氣宜保命集》載“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰……天癸已絕，乃屬太陰經也”，指出婦人月事、天癸亦與脾胃相關。故腎氣虛衰則無力溫煦滋養中焦脾土，脾失健運，無力散精，水谷不能化生精微反成濕濁，進而濕濁阻遏中焦，更困脾土。正如《醫宗必讀·痰飲》所言“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯隔，瘀而成痰”。肝失疏泄，脾虛無力統血，造成脈道往來澀滯，又兼內生痰濁、瘀血，痰濁瘀血互結，終致濁毒內生。肝、脾、腎功能失調，氣血紊亂，一方面機體不能正常代謝，造成異常代謝產物“濁邪”內生；另一方面，代謝產生的濁物又不能及時排出，郁久成毒，濁毒互結，二者相互膠結，阻塞經絡脈道，氣血運行不暢，津液無法正常輸布，瘀血、痰濁等病理產物叢生。又因“濁邪”為害清之邪氣，其性黏滯，與毒相類，黏滯于血分，則血瘀敗腐，必釀生毒性，久則濁毒內蘊，更加重腎氣虧虛。女子以肝為養，肝腎同源，隨著年齡增長，“天癸竭，腎氣衰”，腎水不足以涵養肝木，則沖任虛，經血虧，經脈失養，陰陽失衡，出現潮熱、盜汗、煩躁、心悸等癥狀。因此，中醫治療絕經后女性代謝綜合征應以補氣固腎、化濁解毒為主，兼健脾調肝。

補氣化濁解毒湯中黃芪、白術益氣健脾，助中焦脾胃運化，以治其本。淫羊藿溫補腎陽，女貞子滋補肝腎，遵張景岳“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之旨，與淫羊藿配伍，二藥平補腎中陰陽，補腎填精。黃連質堅味厚，有清熱瀉火、燥濕堅陰功效。丹參味苦，性微寒，入心、肝經，首載于《神農本草經》，被列為上品，有活血化瘀、養血安神、調經止痛、涼血消癰功效，古有“一味丹參，功同四物”之說[11]。赤芍味苦，性微寒，入肝經，清熱涼血，散瘀鎮痛。薏苡仁味甘、淡，性微寒，入脾、胃、肺經，茯苓甘淡，性平，入心、脾、肺、腎經，二藥均健脾利水滲濕。蒼術性溫，味辛、苦，入脾、胃、肝經，健脾燥濕，祛風散寒，薏苡仁、茯苓、蒼術合用，無寒熱之偏頗，而健脾滲濕降濁之效倍。半夏入脾、胃、肺經，辛散溫通，長于化痰散結，祛飲消痞，辛開苦降，調暢氣機，配伍黃連，寒溫并用，清消結合，相輔相成，黃連得半夏，則寒涼之性大減，清熱而不傷胃，半夏得黃連，則降逆不助熱，兩藥共奏和胃降逆之功。熟大黃性大寒，味苦，無毒，泄血分熱濁，兼活血祛瘀。甘草益氣，調和諸藥。諸藥合用，共奏補腎健脾益氣、化濁解毒之功。現代藥理研究證實，黃芪中黃芪多糖對氣虛大鼠有補氣作用，可緩解疲勞，提高機體免疫力[12]；黃芪黃酮可預防糖尿病腦缺血再灌注環境下的細胞損傷，提高細胞生存能力[13]。白術含有的多糖與調節機體免疫功能相關，具有抗菌、抗氧化作用[14]，其含有的白術內酯還有抗炎及抗高血脂作用[15]。淫羊藿含有的淫羊藿苷有抗缺血性卒中、改善心血管功能及抗骨質疏松作用[16]，與女貞子配伍后對衰老大鼠的胸腺及脾臟功能均有顯著改善作用，延緩衰老[17]。黃芪、丹參配伍可改善動脈粥樣硬化模型小鼠肝臟代謝紊亂[18]。黃連主要有效成分小蘗堿對糖尿病小鼠血糖、血脂均有良好的調節作用[19]。大黃有降血糖、降血脂、抗炎及免疫調節等作用，并對腎臟及心腦血管具有保護作用[20]。丹參主要含有丹參酮ⅡA、隱丹參酮、丹酚酸B等成分,有抗炎、抗氧化及保護中樞神經系統作用[21]。赤芍中的芍藥苷可降低炎癥因子水平[22]。

中醫證候評分是評價中醫藥在改善疾病癥狀和體征療效所采用的指標之一。本研究結果顯示，2組治療后中醫證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯合替勃龍片可改善絕經后女性代謝綜合征患者形體肥胖、肢重身倦、耳鳴、腰膝痠軟或疼痛、乏力、多夢、夜尿頻多、潮熱盜汗、五心煩熱的中醫證候，進一步提高臨床療效。

臨床常用改良Kupperman評分對圍絕經期女性出現的圍絕經期癥狀進行測評，對圍絕經期各種癥狀進行量化，便于掌握圍絕經期女性各種癥狀的嚴重程度，為臨床治療提供指導。本研究結果顯示，2組治療后各項改良Kupperman評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯合替勃龍片可改善絕經后女性代謝綜合征患者各種圍絕經期臨床癥狀。

有研究表明，圍絕經期睡眠障礙與雌激素直接相關[23]，夜間盜汗是影響睡眠的重要原因，而睡眠障礙對心腦血管病、肥胖、原發性高血壓、2型糖尿病等均有影響[24]。本研究結果顯示，2組治療后E2水平較本組治療前升高(P<0.05)，FSH水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組E2水平高于對照組(P<0.05)， FSH水平低于對照組 (P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯合替勃龍片促進E2分泌，下調FSH，改善患者性激素水平。

代謝綜合征是超質量或肥胖、原發性高血壓、高血糖及血脂異常等多種代謝性疾病合并聚集的臨床癥候群[25]。本研究結果表明，在體格指標方面，治療組治療后BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組治療后BMI、收縮壓及舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)，腰圍較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組BMI、腰圍、收縮壓及舒張壓均低于對照組(P<0.05)。代謝指標方面，治療組治療后TG、TC、LDL-C、FPG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，對照組治療后TC、LDL-C、FPG水平均較本組治療前降低(P<0.05), HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組TG、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)。說明補氣化濁解毒湯聯合替勃龍片改善代謝綜合征體格指標及代謝指標。

綜上所述，替勃龍與補氣化濁解毒湯聯合應用對絕經后女性代謝綜合征患者的中醫證候、臨床癥狀以及雌激素水平、體格指標、代謝指標均有顯著的改善作用。中藥方劑補氣化濁解毒湯在“氣虛濁毒”理論的指導下，可以明顯改善患者中醫證候積分、代謝指標及體格指標，有潛在降低代謝綜合征風險的作用，從新的角度再次驗證了“濁毒”理論的科學性，體現了中醫“上醫治未病”的預防思想，為代謝綜合征的治療提供了新的思路。但本研究觀察病例尚較少，未來仍需擴大樣本量進一步研究。