定癇方加減聯合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關性癲癇臨床研究※

汪海波 李 葉 王廣偉 陳凡平 陳星光

(河北省石家莊市中醫院藥劑科，河北 石家莊 050051)

尿毒癥是各種腎臟疾病進入終末階段時出現的一系列綜合征，血液透析是其主要治療方法[1]。血液透析相關性癲癇是尿毒癥患者在血液透析過程中常見的急性并發癥，若不能盡早識別和緊急救治，將會嚴重影響患者治療效果，甚至危及患者生命安全[2]。左乙拉西坦是臨床常用的抗癲癇藥，治療血液透析相關性癲癇可獲得良好療效[3]。中醫尚無血液透析相關性癲癇病名，根據癥狀多將其歸屬于“癇證”范疇，認為其病位在腦，病理因素多為風、火、痰、瘀，以痰為主，治療以豁痰開竅、熄風止痙為主。研究發現，中醫藥治療癲癇有較好的療效[4]。2018年1月—2020年7月，我們采用定癇方加減聯合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關性癲癇患者18例，并與左乙拉西坦治療18例對照，觀察對患者中醫證候評分、癲癇發作頻率和持續時間及中樞神經特異蛋白(S100β)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)水平的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 尿毒癥診斷標準：血肌酐>707 μmol/L，內生肌酐清除率<15 mL/min，伴有代謝性酸中毒、腎性貧血等臨床癥狀[5]。血液透析相關性癲癇的西醫診斷參考《臨床診療指南：癲癇病分冊》[6]：①有典型的癲癇發作臨床表現，以強直-陣攣性發作為主；②腦電圖可見彌漫性多灶性慢波及額中區雙側同步性棘慢綜合波，神經影像學檢查提示腦結構異常；③排除腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病等其他原因引發的癲癇。中醫診斷標準參考《中醫內科常見病診療指南：西醫疾病部分》[7]中癲癇痰火擾神證的辨證標準，主癥為猝然仆倒，四肢強直拘攣，不省人事，口中有聲；次癥為氣高息粗，口苦咽干，痰鳴漉漉，心煩失眠；舌脈：舌紅，苔黃膩，脈沉弦滑而數。主癥3項+次癥1項，結合舌脈可確診。

1.1.2 納入標準 ①所有患者均行維持性血液透析治療，且透析時間≥6個月；②患者均為血液透析相關性癲癇，且在過去的3個月內至少有2次血液透析相關性癲癇發作；③年齡18～75歲；④患者依從性良好，能配合治療；⑤研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①既往有癲癇病史；②腦部器質性病變；③嚴重神經功能缺損者；④其他重要臟器功能嚴重異常者；⑤全身感染、免疫缺陷者；⑥無法判定療效者；⑦對本研究所用藥物過敏者；⑧惡性腫瘤者；⑨哺乳期或妊娠期患者。

1.2 一般資料 全部36例均為石家莊市中醫院腎內科尿毒癥血液透析相關性癲癇患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組18例，男11例，女7例；年齡28～73歲，平均(52.16±7.21)歲；透析齡1～7年，平均(2.65±1.29)年；癲癇發作類型：全面性發作12例，局灶性發作6例；文化水平：小學及以下4例，中學及中專9例，大專及以上5例。對照組18例，男10例，女8例；年齡26～70歲，平均(51.54±6.37)歲；癲癇發作類型：全面性發作13例，局灶性發作5例；透析齡11個月～6年，平均(2.58±1.34)年；文化水平：小學及以下3例，中學及中專11例，大專及以上4例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予左乙拉西坦片[優時比(珠海)制藥有限公司，國藥準字J20160085，規格0.5 g]，初始劑量為10 mg/(kg·d)，分2次服用，根據患者病情每周增加藥量5～10 mg/(kg·d)，服用4周后增至35 mg/(kg·d)，并維持治療。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加定癇方加減。藥物組成：天麻10 g，川貝母10 g，膽南星10 g，半夏10 g，茯苓10 g，石菖蒲10 g，全蝎3 g，僵蠶6 g，陳皮6 g，遠志10 g，丹參10 g，麥冬10 g。辨證加減：氣郁痰結者加郁金10 g、柴胡10 g；火熱熾盛者加大黃6 g、知母10 g、枳實10 g；脾虛痰盛者加白術10 g、黨參10 g；瘀血阻絡者加黃芪20 g、當歸10 g、川芎10 g、雞血藤10 g。取諸藥水煎取汁200 mL，分早、晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均連續治療3個月。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前后中醫證候評分變化。依據《中藥新藥臨床研究指導原則：第1輯》[8]擬定。根據各中醫證候嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4個等級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。②比較2組癲癇發作頻率及持續時間。③采集2組患者治療前后空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定S100β、NSE水平，試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司；采用比色法測定MDA、T-AOC水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

1.5 療效標準 依據文獻[8]擬定。基本控制：證候積分降低≥95%，基本未發生癲癇；顯效：證候積分降低≥70%且<95%，癲癇發作次數降低≥50%；有效：證候積分降低≥30%且<70%，癲癇發作次數降低≥25%且<50%；無效：證候積分降低<30%，臨床癥狀無改善，甚至病情惡化。總有效率=(基本控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義，治療組高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表2可見，2組治療后猝然仆倒、四肢強直拘攣、不省人事、口中有聲、氣高息粗、口苦咽干、痰鳴漉漉、心煩失眠評分及總積分均較本組治療前降低，比較差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后治療組上述中醫證候各項評分及總積分均低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后癲癇發作頻率和持續時間比較 見表3。

表3 2組治療前后癲癇發作頻率和持續時間比較

由表3可見，2組治療后癲癇發作頻率和持續時間均較本組治療前降低或縮短，比較差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后治療組癲癇發作頻率低于對照組，發作持續時間短于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比較 見表4。

表4 2組治療前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比較

由表4可見，2組治療后血清S100β、NSE、MDA水平均較本組治療前降低，T-AOC水平較本組治療前升高，比較差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后治療組S100β、NSE、MDA水平均低于對照組(P<0.05)，T-AOC水平高于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

尿毒癥血液透析相關性癲癇屬于繼發性癲癇，具有癥狀易反復和病程長的特點，多表現為強直-陣攣性發作，增加了血液透析的風險，給患者家庭和社會帶來沉重負擔[9]。血液透析相關性癲癇的發病機制復雜，一般認為與體內毒素蓄積、水電解質紊亂、透析失衡綜合征、藥物應用等相關[10]。左乙拉西坦為一種吡拉西坦衍生物，具有生物利用率高、吸收快等特點，可通過與突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結合后抑制神經元放電、阻斷海馬CA1區錐體神經元鈣離子通道而抑制癲癇癥狀[11]。此外，左乙拉西坦能夠通過解除負性變構調節劑對甘氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神經元的抑制，從而間接增強中樞抑制作用，還能下調大腦皮質內GABA受體而強化GABA對神經元回路的抑制作用，以及阻斷神經元突觸前神經遞質的釋放而抑制癲癇的發作[12-13]。

中醫學將尿毒癥血液透析相關性癲癇歸屬于“癇證”范疇，認為其屬虛實夾雜之證，病理因素涉及風、火、痰、瘀、虛等，其中尤以“痰邪”作祟最為嚴重，正如《醫學綱目·癲癇》中所云：“癲癇者，痰邪逆上也。”尿毒癥患者因久病氣血陰陽失調，肝、脾、腎等臟腑功能紊亂。脾為生痰之源，脾虛則健運失常，聚濕生痰，痰濁內蘊；腎為生痰之本，腎虛則氣化失司，水無所主，聚而成痰；肝氣不舒，氣滯水停，郁而化火，煉津成痰，且根據五行相克理論，肝木橫克脾土，加重脾虛之證，釀濕生痰。積痰內伏，阻滯氣機，日久化為痰濁、瘀血蘊積體內。血液透析雖然能一定程度的清除體內水濕痰瘀，但隨著透析時間的延長，機體正氣進步一損傷，使水濕不化，痰瘀不除，日久郁而化火，火熱生風，痰濁隨之上逆，蒙蔽元神清竅。另外，透析時引血于脈外，陰液流失，陰虛不能制陽而肝陽上亢化風，加之患者精神壓力大，七情過極，暴怒傷肝，氣滯內蘊，化熱生風，肝風內動，夾痰濁血瘀隨氣上逆，瘀阻腦絡，蒙蔽腦竅，元神失控，全身樞機不利，則引起筋脈顫動、神昏等相應的癲癇之癥[14]。由此可見，氣機逆亂、痰火擾神是尿毒癥血液透析相關性癲癇的主要發病機制，故治以祛痰活血、熄風止痙、開竅醒神為主。定癇方方中天麻平肝熄風鎮驚；川貝母、膽南星清熱化痰，川貝母功擅開郁散結，膽南星兼具熄風解痙；半夏祛痰除濕，消痞散結，茯苓健脾益氣，利水消腫，陳皮健脾理氣，燥濕化痰，三者相合，燥濕化痰，理氣和中；丹參、麥冬偏涼清心，麥冬甘潤又能養陰潤燥；石菖蒲開竅豁痰，遠志安神益智，二者合用，化痰開竅，安神定志；全蝎、僵蠶為血肉有情之品，合用具有活血通絡、化痰散結、熄風止痙之效。諸藥合用，共奏祛痰活血、熄風止痙、開竅醒神之功。現代藥理學研究表明，天麻的主要活性成分天麻素可抑制氧化應激反應，具有抗癲癇、抗驚厥的作用[15]；膽南星經炮制后有抗驚厥、抗氧化等作用[16]；半夏的主要有效成分半夏總生物堿具有抗氧化及抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，且半夏總生物堿能降低大鼠大腦皮層誘發電位的振幅，延長癲癇發作的潛伏期[17]；石菖蒲揮發油中的主要活性成分α-細辛醚及β-細辛醚能通過增強GABA能的抑制作用而抑制海馬神經元過度興奮，進而發揮抗癲癇的作用[18]；全蝎粗提液能抑制前腦啡肽mRNA過度表達，從而抑制癲癇發作[19]；丹參提取物丹參酮ⅡA可活化多種離子通道，抑制谷氨酸釋放和突觸前鈣離子流入，降低神經元興奮性[20]；遠志的主要活性成分遠志總皂苷能減輕癲癇對長時程增強的抑制[20]；茯苓的有效成分茯苓總三萜具有抗癲癇作用[20]。本研究顯示，治療后治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，中醫證候各項評分及總積分、癲癇發作頻率和持續時間均低于或短于對照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯合左乙拉西坦能控制尿毒癥血液透析相關性癲癇發作，改善相關癥狀，獲得良好的療效。

研究表明，星形膠質細胞的激活或增生會導致細胞內外神經遞質、離子濃度、代謝酶等變化，進而參與癲癇的發病過程[21]。S100β蛋白可促進腦膠質細胞活化、增殖，且參與并介導鈣離子信號傳遞過程，是神經膠質細胞損害的特異性標志物。NSE是主要分布于神經細胞核、神經內分泌細胞的一種酸性蛋白酶，癲癇發作后腦神經元會出現不同程度的損傷，造成大量NSE釋放入腦脊液中，并通過血腦屏障進入血液循環，其水平能準確反映癲癇患者神經元損傷程度[22]。本研究中，治療后治療組S100β、NSE水平均低于對照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯合左乙拉西坦可抑制神經膠質細胞活化和增殖，減輕大腦神經元細胞損傷，進而防治尿毒癥血液透析相關性癲癇發作。

MDA是氧自由基發生脂質過氧化反應的中間產物，能夠間接反映腦組織的氧化損傷程度及氧自由基的代謝狀態。T-AOC可以反映機體綜合抗氧化能力，其水平越高提示機體抗氧化能力越強[23]。癲癇發作時機體氧化/抗氧化失衡，大量氧自由基生成，通過增強脂質過氧化反應促進MDA的表達，同時破壞細胞膜完整性，引起神經元過度放電，致使T-AOC活性降低[24]。本研究顯示，治療后治療組MDA水平低于對照組(P<0.05)，T-AOC水平高于對照組(P<0.05)。由此可見，定癇方加減聯合左乙拉西坦可糾正尿毒癥血液透析相關性癲癇患者氧化/抗氧化失衡狀態，從而控制癲癇發作。

綜上所述，定癇方加減聯合左乙拉西坦治療尿毒癥血液透析相關性癲癇療效良好，可改善患者中醫證候表現，控制癲癇發作，其機制可能是通過干預功能失調的神經膠質細胞及糾正機體氧化/抗氧化失衡來發揮抗癲癇作用。本研究樣本量較小，未納入血液透析及藥物應用在內的混雜因素，缺乏遠期臨床療效評價，均需后續研究不斷完善。