靜脈注射低劑量國產鹽酸納布啡預防下肢骨科手術鞘內嗎啡鎮痛引發瘙癢的臨床觀察〔1〕

崔劍，王曉芳，莊萍，胡鳳艷，王志豪，王曉鵬*

(1.天津市中心婦產科醫院，天津 300100；2.山西醫科大學，山西 太原 030001；3.山西白求恩醫院，山西 太原 030032)

近年來，國內快速康復外科(ERAS)迅速發展，多學科不斷優化圍術期處理措施，以促進患者術后早期康復。良好的術后鎮痛在降低手術并發癥發生率、縮短術后住院時間和減少住院費用等方面具有不可或缺的作用。下肢骨科手術麻醉選擇中，椎管內麻醉相比全身麻醉可以滿足醫療費用低、優效、縮短住院時間和提高患者滿意度的要求，且不增加并發癥[1]。聯合使用長效阿片類藥物嗎啡和局部麻醉藥行蛛網膜下腔阻滯麻醉可顯著增強和延長術中鎮痛效果，有效減少術后鎮痛需求[2]，但會引發瘙癢等不良反應。阿片類藥物導致瘙癢(OIP)的分子機制并未完全明確，現有研究證據表明OIP與Mu阿片受體(MOR)激動有關[3]，Kappa阿片受體(KOR)激活對OIP有減輕效果[4]。鹽酸納布啡是阿片受體激動拮抗劑，可以拮抗MOR，激動KOR，可能通過平衡調節MOR和KOR發揮抗瘙癢作用。本文旨在觀察低劑量納布啡對下肢骨科手術術后鞘內嗎啡鎮痛引發瘙癢的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇擇期行關節鏡前交叉韌帶重建術的患者120 例，性別不限，年齡18～60 歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級，體質量指數(BMI)18～25 kg/m2。排除標準：有椎管內麻醉禁忌證；嚴重心腦肺疾病、糖尿病、皮膚病等；入選本研究前4周內有阿片藥物應用史；術前有惡心、嘔吐、皮膚瘙癢癥狀及藥物變態反應史。采用隨機數字表法分為納布啡組(N組)和對照組(C組)，每組60 例。兩組患者年齡、體質量及手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經山西白求恩醫院倫理委員會批準(YXLL-2017-021)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

術前均按要求禁食禁水，入室后監測心電圖、血壓、心率、血氧飽和度，常規吸氧并開放靜脈通路，靜脈滴注復方氯化鈉10 mL·kg-1·h-1。取健側臥位，于L3～L4間隙行蛛網膜下腔阻滯麻醉，穿刺前N組靜脈注射0.05 mg/kg鹽酸納布啡注射液(國藥證字H20130066)(用生理鹽水稀釋至2 mL)，C組給予2mL生理鹽水。穿刺成功后緩慢注射嗎啡0.3 mg和1%羅哌卡因2 mL混合藥液，調整麻醉平面于T8～T10水平后開始手術，備用麻黃堿維持生命體征平穩。給藥后，當瘙癢評分為3分時，立即靜脈注射0.1 mg納洛酮作為補救藥物；當視覺模擬評分(VAS)≥4分時，靜脈注射40 mg帕瑞昔布作為補救藥物；當出現嚴重嘔吐時，靜脈注射甲氧氯普胺10 mg作為補救藥物；當出現嚴重寒戰時，靜脈注射0.5 mg/kg曲馬多作為補救藥物；當發生呼吸抑制(呼吸頻率<8 次/min)時，行面罩加壓給氧。所有麻醉操作和指標觀察由同一名高年資麻醉醫生完成，實驗藥物配制及給藥由另一名麻醉醫生完成。

1.3 觀察指標

記錄患者蛛網膜下腔給藥后至術后24 h內瘙癢發生情況。皮膚瘙癢程度分四級[5]。0級：無任何程度瘙癢；1級：輕度瘙癢，局限于一個部位，如面部或手臂，不困擾患者，通常在刺激以后有不適感；2級：中度瘙癢，較大區域受到影響，如面部和手臂或面部和前胸表面，能忍受，不需要治療；3級：重度瘙癢，全身廣泛區域難以忍受，需要治療。采用VAS評分評估疼痛程度。0分：無疼痛；1～3分：輕微疼痛；4～6分：疼痛并影響睡眠；7～10分：有逐漸強烈的疼痛。采用Ramsay評分評估鎮靜程度。1分：煩躁不安；2分：清醒合作；3分：嗜睡，對反應敏捷；4分：淺睡眠，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應遲鈍；6分：深睡眠，對呼叫無反應。同時記錄寒戰、惡心、嘔吐、低血壓和呼吸抑制不良事件的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況比較

本研究共納入患者120 例，隨機分為C組和N組，每組60 例，兩組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、手術時間、術中輸液量、術中出血量和尿量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者給藥后24 h皮膚瘙癢情況比較

給藥后24 h C組瘙癢發生率38.3%(23/60)，N組18.3%(11/60)，兩組比較，χ2=5.910，P=0.025；N組瘙癢程度明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者給藥后24 h內皮膚瘙癢程度比較 例

2.3 兩組患者給藥后不同時點Ramsay評分比較

兩組患者給藥前和給藥后2 h鎮靜Ramsay評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；N組給藥后0.5 h和1 h鎮靜Ramsay評分顯著高于C組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)，未出現需要鎮痛補救病例。

表3 兩組患者給藥后不同時點Ramsay評分比較分

2.4 兩組患者術后不同時點VAS評分比較

兩組患者術后4，8，12，24 h VAS評分比較，差異無統計學意義(P<0.05)(見表4)，未出現需要鎮痛補救病例。

表4 兩組患者術后不同時點VAS評分比較分

2.5 其他不良反應

各組患者給藥后寒戰、惡心、嘔吐、低血壓及呼吸抑制等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較 例(%)

3 討 論

鞘內嗎啡(ITM)鎮痛直接作用于中樞神經系統阿片受體發揮鎮痛作用，能夠降低術后鎮痛需求，延遲術后首次鎮痛時間[6]，藥物用量顯著低于全身用藥(鞘內注射0.1 mg≈靜脈注射10 mg)，明顯減少阿片類藥物全身用藥導致的惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等不良反應，臨床常用劑量為0.1～0.3 mg[7]，其在腦脊液中藥物濃度幾乎立即達到峰值，終末消除半衰期為2～4 h，鎮痛效果可達12～24 h。已有研究表明[8]，ITM在下肢骨科手術如全膝關節置換術中可明顯改善術后鎮痛效果。本研究選擇關節鏡前交叉韌帶重建術患者，單次蛛網膜下腔阻滯麻醉可以滿足手術要求，ITM取得良好的鎮痛效果。ITM最常見的不良反應是中樞性瘙癢，表現為面部和藥物注射平面軀干的皮膚瘙癢，Chinachoti等[9]在2年內觀察了1 306 例接受椎管內嗎啡鎮痛的非妊娠患者，其研究結果顯示ITM致皮膚瘙癢發生率為59%。Gehling等[10]薈萃了28項研究1 314 例患者，結果顯示ITM致瘙癢表現為劑量依賴性，ITM劑量大于0.3 mg時顯著增加瘙癢的發生率。ITM導致瘙癢確切的分子機制尚不清楚，目前被廣泛認可的機制是鞘內嗎啡通過作用于脊髓抑制中間神經元的MOR引起瘙癢[11]。Liu等[12]研究發現中樞MOR存在MORl和MORlD不同亞型，其中脊髓背角Ⅱ板層的MORl亞型主要介導嗎啡的鎮痛作用，脊髓背角Ⅰ板層的MORlD亞型介導嗎啡引起的中樞性瘙癢。脊髓中MORlD與胃泌素釋放肽受體(GRPR)形成異二聚體，嗎啡通過結合MORlD誘發GRPR及MORlD內化激活癢覺神經元導致瘙癢[13]。

對于ITM導致的皮膚瘙癢目前尚無標準化的治療規程或指南，已有臨床研究表明，MOR拮抗劑、阿片受體部分激動劑、5-HT3受體拮抗劑及NMDA受體拮抗劑等藥物可以減輕鞘內阿片類藥物導致的瘙癢[14-15]，但這些藥物可能會減弱阿片類藥物的鎮痛效果，并可能出現其他的不良反應[16]。納布啡是混合性阿片受體激動-拮抗劑，對MOR呈拮抗作用，對KOR呈激動作用，臨床用于緩解中重度疼痛。已有研究證明[17]，治療瘙癢的納布啡劑量僅為治療疼痛所需劑量的25%～50%，即2.5～5 mg。目前國內鹽酸納布啡注射液治療ITM導致皮膚瘙癢的研究較少。本研究結果顯示，下肢骨科手術中在行蛛網膜下腔阻滯麻醉穿刺前10 min靜脈注射國產鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg，可以顯著降低ITM致皮膚瘙癢的發生率和瘙癢程度，推測其機制與納布啡對MOR的拮抗作用有關，納布啡可能通過競爭性結合MOR阻斷嗎啡與MORlD的結合，避免誘發GRPR和MORlD內化激活癢覺神經元，從而減弱瘙癢程度和降低瘙癢發生率。同時根據Ko和Husbands[4]對激活KOR可以減輕瘙癢的研究結果推測，納布啡對KOR的激動作用也可能是緩解瘙癢的機制之一，與之前的研究結果一致。本研究中預防性注射國產鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg并未減弱ITM術后鎮痛效果。由于納布啡對KOR的激動作用，本研究中納布啡組患者在給藥后處于嗜睡或可喚醒的睡眠狀態，鎮靜效果在給藥后2 h基本消退，納布啡的鎮靜作用減輕了患者的緊張情緒，增加了患者的滿意度。本研究還表明，術前靜脈注射國產鹽酸納布啡注射液0.05 mg/kg不會增加蛛網膜下腔麻醉后寒戰、惡心、嘔吐和低血壓的發生率，未見明顯呼吸抑制。本研究設計為單中心實驗，入選例數較少，其結果可能缺乏人群代表性。另外本研究僅證明預防性給藥可以減輕瘙癢程度，但當瘙癢發生后給藥是否有效，還需要進一步研究。

綜上所述，本研究結果證明低劑量國產納布啡可以有效緩解下肢骨科手術鞘內嗎啡鎮痛引發的瘙癢，未見嚴重不良反應。