首個HIV-1附著抑制劑Fostemsavir研究進展

屈揚揚，白秋江

（1.河北省唐山市人民醫院，河北 唐山 063001；2.南京大學醫學院附屬泰康仙林鼓樓醫院，江蘇 南京 210046）

全世界每年因感染1型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）而死亡的人數約為120萬例［1］。在過去30年中，高效抗逆轉錄治療（HAART）取得了較好成效，目前已有31種藥物被批準用于HIV-1感染的治療［2］。世界衛生組織2017年7月26日發布的《2017年艾滋病病毒耐藥性報告》中在亞洲、非洲、拉丁美洲抽查了11個國家，有6個國家超過10%服藥者體內出現抗逆轉錄病毒（ARV）藥物耐藥的HIV毒株。由于多藥耐藥［3］、各種藥物的禁忌證［4］或不可耐受的副作用，以及其他安全問題，對于有多次治療史的HIV-1感染者，治療選擇有限［5-6］，需發現不同作用機制的新藥和新的治療方案［1］。Fostemsavir是temsavir（BMS-626529）的磷甲基前藥，由于fostemsavir獨特的作用機制，與其他類別的ARV藥物（包括進入抑制劑）無體外交叉耐藥現象［7-8］。2015年7月，fostemsavir被美國食品和藥物管理局（FDA）授予“突破性進展”，并于2020年7月2日獲FDA批準與其他ARV藥物聯用，適用于治療失敗的、有多次治療史的多重耐藥HIV-1感染患者［9］。成為首個被FDA批準的附著抑制劑。在此，擬對fostemsavir的作用機制、藥物代謝動力學、臨床試驗的研究進展進行綜述，為臨床應用該藥提供參考。

1 作用機制

糖蛋白120（gp 120）是HIV-1包膜糖蛋白gp160的亞基，可通過介導病毒與宿主CD4+T細胞受體的相互作用，促進病毒附著［6，9］。Fostemsavir的活性代謝產物temsavir是HIV-1附著抑制劑，其直接與gp120亞基結合。這種結合發生在gp120的保守外結構域內，在β20-β21片段下與之反向平行，與CD4+T細胞結合環相鄰，阻礙4-鏈接橋的形成和暴露及共同受體結合位點的形成［10］。Fostemsavir抑制了病毒與CD4+T細胞受體的結合，阻斷了病毒復制所必需的初始連接物，同時抑制了病毒進入細胞所需其他gp120依賴的連接后步驟［9］。

2 藥物代謝動力學（簡稱藥動學）

2.1 吸收

口服給藥后，temsavir的溶出度和溶解度不佳，影響其吸收［11］。Fostemsavir在酸性條件下水溶性和穩定性明顯提高，口服后，絕對生物利用度為26.90%［9］。每次600 mg，每天2次，峰濃度（Cmax）和血藥濃度達穩態后給藥間隔期內的藥時曲線下面積（AUCtau）分別為1770ng/mL和12 900（ng·h）/L，達峰時間（tmax）約為2 h［9］。Fostemsavir在進食標準膳食后服用，其藥時曲線下面積（AUC）可增加10%，而在進食高脂膳食后服用可增加81%［9］。

2.2 分布

Fostemsavir主要與人血清白蛋白結合，血漿蛋白結合率為88.40%。靜脈注射給藥，穩態分布容積為29.5 L［9］。

2.3 代謝

Fostemsavir為緩釋制劑，在腸道刷狀邊界膜中的堿性磷酸酶迅速水解為活性代謝物temsavir［11］。Temsavir進一步生物轉化為2種主要的非活性代謝物，酯酶水解產物（BMS-646915）及CYP3A4氧化生成的N-脫烷烴代謝物（BMS-930644）［9］。口服給藥，約36.10%被酯酶代謝，21.20%被CYP3A4代謝，＜1%在消除前與UDP-葡萄糖醛酸轉移酶結合［9］。

2.4 消除

半衰期（t1/2）約為11 h。口服給藥后，血漿中多檢測不到fostemsavir。平均清除率為17.9 L/h，表觀清除率為66.4 L/h［9］。

2.5 排泄

Temsavir被代謝成為非活性代謝物后隨尿液和糞便排出。給藥劑量中約51%隨尿液排泄，其中未經水解的原形藥少于2%，33%隨糞便排泄，其中1.1%為原形藥［9］。

3 臨床試驗

1項在健康受試者中進行的隨機、標簽開放、多劑量、四序列、交叉、雙向藥物相互作用研究（AI43802）包括4種治療方案，即方案A［fostemsavir 600 mg（單次劑量，下文同），每日2次］，方案B［fostemsavir 600 mg，每日2次+利托那韋（RTV）100 mg，每日1次］，方案C［阿扎那韋（ATV）300mg+RTV100mg（ATV/r，300mg/100mg），每日1次］，方案D（fostemsavir 600 mg，每日2次+ATV/r 300 mg/100 mg，每日1次）。36名健康受試者隨機均分為4組，均連續治療3個階段，每個階段分別接受1種治療方案（見表1，第26天均未用藥）。第27天治療結束時，1例接受A+D+B方案的受試者由于依從性差而未能完成研究。結果顯示，與單用fostemsavir相比，ATV/r與fostemsavir聯用可使temsavir的Cmax、AUCtau和給藥12 h后血藥濃度（C12h）分別升高68%，54%，57%；RTV與fostemsavir聯用，可使temsavir的Cmax，AUCtau，C12h分別增加53%，45%，44%。與單用ATV/r相比，fostemsavir與ATV/r聯用后，ATV的Cmax和AUCtau無明顯變化。在RTV和ATV聯用，與RTV和ATV+fostemsavir聯用方案中，RTV的Cmax和AUCtau基本相似；與fostemsavir聯用，對RTV的暴露量無顯著影響。結果表明，fostemsavir單用、與ATV/r聯用或與RTV聯用時，耐受性良好，fostemsavir的活性代謝物temsavir的暴露量適度增加。在fostemsavir與ATV/r或RTV聯用時，fostemsavir無須調整劑量。ATV/r或RTV與fostemsavir聯用時，ATV/r或RTV的暴露量未見明顯增加，故聯用時ATV/r或RTV也無須調整劑量［12］。

表1 AI438012各組治療順序（n=9）Tab.1 Treatment order of AI438012 in each group（n=9）

NETTLES等［13］進行的1項開放標簽、多劑量、隨機平行Ⅱa期臨床試驗中，受試者納入標準為血漿HIV-1 RNA≥5 000 copies/mL、CD4+T細胞計數≥200μL-1、之前未接觸過病毒附著劑的感染B型HIV-1的成年患者。受試者在參與研究前，所有ARV治療停藥至少8周，且預先禁止接觸HIV-1附著抑制劑。50例受試者隨機分為5組，第1組為fostemsavir 600 mg+RTV 100 mg，每12 h 1次；第2～4組均為fostemsavir 1 200 mg+RTV 100 mg，每晚睡前服用（第2組）、每12 h 1次（第3組）、每日早上服用（第4組）；第5組為fostemsavir 1 200 mg、每日2次。各組均給藥8 d。共48例受試者完成研究，另2例受試者因不符合納入標準（均為非B型HIV-1感染）而被撤組，并在研究完成前停止治療。結果顯示，第15天，各組受試者血漿HIV-1 RNA計數）的對數（lg）值從基線下降值的平均數均有顯著變化，下降的最大值出現在第10～15天。各組受試者血漿中HIV-1 RNA計數從基線下降中位數最小的為第5組（1.12），最大的為第3組（1.73）。各組受試者CD4+T細胞計數從基線下降值中位數均有所升高（第1～5組依次為130，86，102，38，23μL-1）。試驗中，fostemsavir顯示了良好的藥動學特征和耐受性。試驗結果表明，無論是否有ARV治療史及是否聯用RTV，短期（8 d）各劑量的fostemsavir均使受試者HIV-1 RNA計數明顯降低，CD4+T細胞計數中位數明顯升高，證實了fostemsavir對HIV-1有良好的抗病毒活性作用。

1項多中心、隨機、對照、fostemsavir盲性劑量的Ⅱb期臨床研究（AI438011），在北美、南美、歐洲、非洲的10個國家53個中心進行，旨在探究fostemsavir在有治療史的HIV-1感染患者中的有效性、安全性和劑量效應。受試者納入條件為有治療史（當前或之前接觸過≥1周且≥1種的ARV藥物）、HIV-1 RNA的病毒載量≥3 lgcopies/mL、temsavir的半峰抑制濃度低于100 nmol/L、CD4+T細胞計數大于50μL-1的HIV-1感染成年患者。254例受試者隨機分為5組，分別有52，50，51，50，51例，用藥方案：第1組及第2組分別為每次400，800 mg，均每2日1次；第3組為fostemsavir每次600 mg，每日1次；第4組為fostemsavir每次1 200 mg，每2日1次；對照組為ATV/r每次300 mg/100 mg，每日1次，且每個受試者再給予雷特格韋（RAL）每次400 mg、每日2次，富馬酸替諾福韋酯（TDF）每次300 mg、每日1次，作為固定的主干治療，均治療48周。LALEZARI等［14］報道了試驗的前期結果。主研究開始前，32例被隨機分到fostemsavir組的受試者參與了為期7 d的fostemsavir單藥治療子試驗。子試驗結果顯示，HIV-1 RNA病毒載量lg值從基線下降值的中位數分別為-0.69，-1.40，-1.28，-1.44。結果表明，HIV-1病毒載量顯著下降，fostemsavir具有良好的ARV活性。試驗的主要終點為第24周HIV-1 RNA病毒載量低于50 copies/mL的患者比例（即應答率）。第24周，各試驗組的應答率與對照組無顯著差異。主研究的次要終點為受試者CD4+T細胞從基線的升高值，各組間無顯著差異。試驗表明，fostemsavir與ATV/r的ARV效果和免疫重建效果類似。

THOMPSON等［15］進行的AI438011研究（48周）中，fostemsavir試驗組的應答率為77%～95%，對照組應答率為88%，各組間無明顯差異。CD4+T細胞從基線升高值各組間無明顯差異。結果與24周結果相同，fostemsavir的耐受性持續良好，與ATV/r的ARV效果和免疫重建效果無差異，支持該藥物繼續進行進一步的探究。

KOZAL等［16］正在23個國家進行的Ⅲ期臨床試驗，受試者為當前ARV藥物療法治療失敗（HIV-1 RNA計數≥400 copies/mL）的多重耐藥的HIV-1感染成年患者。受試者由于6類ARV藥物［含核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTZs）、非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑（PIS）、CCR5拮抗劑和進入抑制劑］中至少4類已耗竭（是指由于耐藥、副作用、禁忌證或不愿每日注射恩呋替肽2次，導致該類藥物均無法選用）。根據受試者是否有可選擇的ARV藥物分為兩組。第一隊列為隨機隊列，受試者是剩余1～2類可選擇的ARV藥物的HIV-1感染患者（272例）。隨機分為A1組（69例）、A2組（203例），前8 d，A1組盲法給予fostemsavir（600 mg，每日2次）+失敗治療方案；A2組盲法給予安慰劑+失敗治療方案，第9天，開放標簽，所有患者給予fostemsavir（每次600 mg，每日2次）+優化背景治療（OBT，根據耐藥性測試和治療史確定），直到64周。第二隊列為非隨機隊列（99例），受試者是6類ARV藥物均無法選用的HIV-1感染患者，HIV-1 RNA≥400 copies/mL，第1天開始接受開放標簽的fostemsavir（每次600 mg，每日2次）+OBT，直到64周。第48周，隨機、非隨機隊列中分別有57例、32例受試者退出。前期的主要終點是隨機隊列中第1～8天HIV-1 RNA水平lg值的平均變化值。次要終點是第8天，受試者HIV-1 RNA水平下降超過0.5 lg copies/mL和超過10 copies/mL受試者的占比，以及在第48周和第96周的病毒學應答（HIV-1RNA＜40copies/mL）和第96周CD4+T細胞計數的平均變化值。

試驗結果顯示，隨機隊列中，第8天，A1組的HIV-1 RNA水平平均下降0.79 lg copies/mL，A2組下降0.17 lgcopies/mL（P＜0.001）。241例受試者HIV-1RNA基線水平＞3lgcopies/mL的受試者中，HIV-1 RNA水平平均下降0.86 lg copies/mL，A2組下降0.2 lgcopies/mL。A1組和A2組分別有68%和19%的受試者病毒載量下降超過0.5 lg copies/mL，以及50%和12%的受試者病毒載量下降超過1.0 lg copies/mL。第48周，隨機隊列的病毒應答率為53.67%。CD4+T細胞數量持續增加，第48周時平均增長為139μL-1。在非隨機隊列中，第48周病毒應答率為38.38%。CD4+T細胞數量持續增加，第48周平均增長64μL-1。試驗結果表明，對于治療選擇有限的多重耐藥的HIV-1感染成年患者，fostemsavir療效明顯優于安慰劑，且治療作用持續，支持fostemsavir作為多重耐藥HIV-1感染的一種選擇方案。

4 不良反應

NETTLES等［13］在50 d的Ⅱa期臨床試驗中，發現33例受試者出現至少1種與治療相關的不良反應，但均為輕度（1級或2級）。常報道的與治療相關不良反應有頭痛（16例）、皮疹（8例）、排尿迫切性（7例），其中1級強度分別有10，7，7例。無嚴重不良反應或死亡的報告，也無受試者因不良反應而停止用藥。各組間不良事件的類型和發生頻率無顯著差異。

ZHU等［12］對AI438012研究的報道中，不良事件發生率最高的是fostemsavir+RTV+ATV方案（52.78%），有21例（58.33%）受試者出現與治療藥物相關的不良事件，出現較多的有鞏膜黃染（13例，36.11%），腹痛（6例，16.67%），頭痛（5例，13.89%）。治療相關的鞏膜黃染在單用fostemsavir時未出現，該組患者出現與藥物相關的不良事件2例（5.56%），包括腹瀉和頭痛。

AI438011研究［15］中，fostemsavir組有15例（7.50%）發生嚴重不良事件，主要為感染。出現1例與fostemsavir相關的嚴重不良事件（fostemsavir 800 mg、每日2次用藥時出現腎功能衰竭），并導致停藥。Fostemsavir組最常見的不良事件包括頭痛（30例，15%，多為1級強度）。Fostemsavir組2～4級不良事件出現17例（8.50%），但均與藥物無關，3～4級的實驗室指標異常情況出現很少，中性粒細胞減少5例（2.50%），天冬氨酸轉氨酶升高和肌酸激酶升高各4例（2.00%）。

KOZAL等［16］的Ⅲ期臨床試驗的8 d雙盲期隨機隊列中，兩組的不良事件和嚴重不良反應的發生頻率相近。48周時，2個隊列中與試驗藥物相關的嚴重不良事件少有發生。與藥物相關的2～4級不良事件包括惡心和腹瀉。具體不良反應病例數及發生率見表2。

表2 各組受試者研究48周時不良反應發生情況［例（%）］Tab.2 Incidence of adverse reactions of subjects in each group at 48 weeks of the study［case（%）］

其中，所有安全數據均為截至2018年3月4日的累積結果，至此，患者均在第72周完成試驗訪視；試驗前8 d隨機分配接受安慰劑的患者，僅列出了開放標簽fostemsavir開始后發生的不良事件；最常見的3級、4級不良事件分別為肺炎（10例，3%）和腹瀉（7例，2%）；嚴重不良事件中（57/129）與感染有關；死亡病例中，17例死于艾滋病相關事件或急性感染，1例源于免疫重建炎癥綜合征，與復發的非典型分枝桿菌感染有關，研究者認為與一種試驗藥物有關；10例嚴重不良事件中，7例有1個事件，3例有2個事件，研究人員認為與1種試驗藥物有關；常見的不良反應中所列事件在任何一個隊列中均有超過10%的患者報告，并根據醫學詞典中用于監管活動的首選術語進行報道。

5 結語

HIV-1感染患者多需終身治療，聯用藥物以控制病毒血癥。即使在現代HAART時代，ARV治療的失敗和耐藥性的出現仍是一個世界性問題。尤其對于有大量ARV藥物治療史的多重耐藥HIV-1患者，可選擇的治療方案有限，需要具有新的作用機制的ARV藥物。

Temsavir先于CCR5拮抗劑和融合抑制劑發揮作用，對CCR5-，CXCR4-，dual-tropic（R5X4）HIV-1毒株具有活性［7-8，10，17-18］。Temsavir具有獨特的抗耐藥特性，在體外未觀察到與其他類別的ARV藥物［8］有交叉耐藥。臨床試驗證實，fostemsavir顯示了良好的免疫學及病毒學應答，且耐受性良好，不良事件發生率與之前報道的包含類似ARV藥物試驗報告的發生率一致［19-21］。臨床試驗結果支持fostemsavir作為治療選擇有限的多重耐藥HIV-1感染患者的一種方案選擇。Fostemsavir作為首個被批準的HIV-1病毒附著抑制劑，可能標志著HIV-1治療進入一個新時代［22］。