血清S-100β、NES和D-D水平與高血壓腦出血術后轉歸的相關性研究

張燕君，潘詩蕙，儲偉

復旦大學附屬華山醫院神經外科，上海 200040

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)指存在明確高血壓病史的患者突發腦實質出血，常見于基底節、腦干及丘腦等部位，是臨床常見危重急癥，不僅發病率高，而且容易復發并導致預后不良，嚴重損害患者身心健康[1]。目前認為HICH治療需要影像、外科以及重癥等多個學科綜合干預，隨著微創外科技術快速發展，手術治療在HICH中的應用取得明顯進步，小骨窗開顱血腫清除術(small window craniotomy evacuation of hematoma，SWCEH)、神經導航輔助下微創穿刺血腫引流術(neuronavigation assisted minimally invasive puncture hematomas drainage，NAMIEH)以及立體定向血腫清除術(stereotactic hematoma evacuation，SHE)等均具有良好效果，且較傳統的大骨瓣開顱血腫清除術(large bone flap evacuation of hematoma，LBFEH)存在明顯微創優勢[2]。術后準確監測病情變化并及時調整治療方案對改善預后極為重要，但現階段還缺少靈敏可靠指標。既往研究表明神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和S-100β蛋白均與腦組織損傷關系密切，此外高血壓和手術均可對凝血功能造成明顯影響，導致D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平波動，因此檢測上述指標可能對評估HICH患者預后具有一定參考價值[3-5]。本文主要分析血清S-100β、NES和D-D水平與HICH患者術后轉歸的關系及其預測價值，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月復旦大學附屬華山醫院收治且符合以下納入和排除標準的126例HICH手術治療患者納入回顧性研究，其中男性67例，女性59例；年齡38～74歲，平均(59.23±10.74)歲；出血量30～104 mL，平均(58.71±14.36)mL；Glasgow昏迷(GCS)評分5～12分，平均(8.92±1.05)分。納入標準：①符合《各類腦血管疾病診斷要點》相關診斷標準[6]；②CT或MRI檢查發現腦出血病灶；③已確診為高血壓且病程≥5年；④腦出血時間＜24 h；⑤年齡30～80歲；⑥首次發病且符合手術指征；⑦出血量≥30 mL；⑧患者或家屬均了解本研究并簽署同意書。排除標準：①合并其他因素引起的腦出血；②合并顱內腫瘤、創傷或血管畸形等其他器質性病變；③合并嚴重全身性疾病或肝、腎等重要器官功能不全；④伴血液系統疾病或凝血功能障礙；⑤合并免疫功能缺陷者；⑥合并其他手術禁忌證者。本研究經復旦大學附屬華山醫院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法 患者入院后完善相關檢查，明確診斷并排除手術禁忌證，然后根據具體病情和患者意愿合理選擇手術方案進行治療，術后常規給予抗感染和對癥支持治療，術后3個月時采用Glasgow預后評定量表(GOS)評估患者預后，其中患者死亡計1分；植物人狀態計2分；重度殘疾且日常生活無法自理計3分；中度殘疾，生活部分自理計4分；神經功能輕度障礙，對日常生活無明顯影響計5分，以1～3分為預后不良，4～5分為預后良好。另采集患者入院時及術后第1 d、3 d和7 d外周靜脈血各3 mL，以3 000 r/min離心15 min后取上清于-80℃條件下保存備用，采用ELISA法(試劑盒由美國ADL公司生產)檢測S-100β和NSE水平，采用免疫比濁法(試劑盒購自安徽伊普諾康生物工程有限公司)檢測血清D-D水平。

1.3 應用SPSS22.0統計軟件分析數據。計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗，符合正態分布者以均數±標準差(±s)表示，不同時間比較采用素重復測量方差分析，差異有統計學意義者行LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，采用Pearson積差進行相關性分析，采用Logistics回歸分析研究血清S-100β、NSE和D-D水平與HCIH患者術后轉歸的關系，制作受試者工作特征(ROC)曲線并計算曲線下面積(AUC)分析血清S-100β、NSE和D-D水平對HICH手術患者預后的診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同預后HICH手術患者的基本資料比較 GOS評分顯示術后3個月時126例HICH患者中預后良好85例，占比67.46%，預后不良41例，占比32.54%。預后不良組患者的年齡、出血量、破入腦室率、入院時GCS評分及術后感染率明顯高于預后良好組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但兩組患者的性別、BMI及出血部位等其他資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 不同預后HICH手術患者的基本資料比較[例(%)，±s]

表1 不同預后HICH手術患者的基本資料比較[例(%)，±s]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

基本資料性別男女年齡(歲)BMI(kg/m2)高血壓病程(年)糖尿病史吸煙史飲酒史出血量(mL)出血部位基底節區腦葉丘腦小腦破入腦室入院時指標收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)GCS評分(分)S-100β(ng/mL)NSE(ng/mL)D-D(μg/L)手術方案NAMIEH SWCEH SHE LBFEH術后感染良好組(n=85)48(56.47)37(43.53)56.94±10.26 23.81±3.48 12.06±3.74 26(30.59)21(24.71)19(22.35)56.83±13.29 50(58.82)7(8.24)12(14.12)16(18.82)23(27.06)167.42±23.08 98.64±10.73 8.79±0.85 1.26±0.34 10.78±2.91 6.49±1.36 25(29.41)18(21.18)13(15.29)29(34.12)7(8.24)χ2/t值1.140 3.671 0.832 0.719 1.455 1.913 0.065 2.222 0.815 5.805 0.423 0.249 2.331 0.318 0.586 1.296 1.184 4.694 P值0.286 0.001 0.407 0.473 0.228 0.167 0.799 0.028 0.846 0.016 0.673 0.803 0.021 0.751 0.559 0.197 0.757 0.030不良組(n=41)19(46.34)22(53.66)63.98±9.71 24.37±3.65 12.58±3.92 17(41.46)15(35.59)10(24.39)62.61±14.45 24(58.54)3(7.32)8(19.51)6(14.63)20(48.78)169.25±21.97 99.16±11.38 9.18±0.94 1.28±0.31 10.45±3.07 6.83±1.42 10(24.39)8(19.51)5(12.20)18(43.90)9(21.95)

2.2 不同預后HICH手術患者的血清S-100β、NSE和D-D水平比較 兩組患者術后的血清S-100β、NSE和D-D水平明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)；預后不良組患者術后3 d和7 d時的血清S-100β、NSE和D-D水平明顯高于預后良好組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同預后HICH手術患者血清S-100β、NSE和D-D水平比較(±s)

表2 不同預后HICH手術患者血清S-100β、NSE和D-D水平比較(±s)

注：與同組術后1 d比較，a P＜0.05；與同組術后3 d比較，b P＜0.05；與預后良好組比較，b P＜0.05。

組別良好組不良組41例數85指標S-100β(ng/mL)NSE(ng/mL)D-D(μg/L)S-100β(ng/mL)NSE(ng/mL)D-D(μg/L)術后3 d 1.05±0.31a 12.36±3.74a 7.12±1.83a 1.19±0.35ab 14.03±3.92ab 7.85±1.74ab術后7 d 0.72±0.23ab 8.45±2.61ab 4.76±0.69ab 0.91±0.20ab 10.53±3.17ab 5.48±0.84ab F值116.392 137.897 262.666 21.934 30.608 87.372 P值0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 HICH手術患者血清S-100β、NSE和D-D水平與GOS評分的關系 HICH患者術后3 d時血清S-100β和NSE水平與GOS評分具有明顯負相關性(P＜0.05)，術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平與GOS評分具有明顯負相關性(P＜0.05)，見表3。

表3 HICH手術患者術后血清S-100β、NSE和D-D水平與GOS評分的關系

2.4 HICH手術患者血清S-100β、NSE和D-D水平對預后不良的影響 校正年齡、出血量、破入腦室率和入院時GCS評分等基本資料后，采用多因素Logistics回歸分析顯示術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平與HICH患者預后存在密切聯系(P＜0.05)，見表4。

表4 HICH手術患者血清S-100β、NSE和D-D水平對預后不良的影響

2.5 血清S-100β、NSE和D-D水平對HICH患者術后轉歸的預測價值 術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平預測HICH患者預后不良的AUC分別為0.731、0.733和0.757，敏感度分別為75.61%、68.29%和63.41%，特異度分別為63.53%、74.12%和76.47%，三者聯合檢測AUC為0.859，敏感度為85.37%，特異度為71.76%，見表5和圖1。

表5 血清S-100β、NSE和D-D水平對HICH患者術后轉歸的預測價值

圖1 血清S-100β、NSE和D-D水平診斷HICH患者術后轉歸的ROC曲線

3 討論

高血壓患者腦底的小動脈血管壁細胞在長期高壓刺激下發生變性和壞死，導致血管壁彈性逐漸下降，當激烈活動、寒冷或情緒激動等外界因素刺激引起血壓劇烈波動時，容易發生破裂形成HICH[7]。統計結果顯示HICH患者數量在初發腦出血患者中占比10%～15%，且病死率可達50%，存活患者也常遺留不同程度殘疾，其中25%～35%日常生活可以自理[8]。近年來隨著人口老齡化進展和高血壓患者數量快速增加，HICH發病率也呈明顯上升趨勢，已成為威脅我國居民健康安全的重要公共衛生問題[9]。

清除顱內血腫是HICH治療的基本環節，雖然近年來手術方案已逐漸從開放手術發展為微創手術，治療水平獲得明顯提升，但HICH患者預后仍不容樂觀，且容易受基礎疾病、發病至手術時間及術后并發癥等因素影響[10]。本研究采用GOS量表對126例HICH患者術后3個月時預后進行評估，結果顯示預后不良者41例(32.54%)，較徐兵等[11]報道結果相對偏低，其原因可能與患者基礎健康狀態、手術方式和醫療條件等均存在一定聯系。同時本研究中預后不良組年齡、出血量、破入腦室患者比例、入院時GCS評分及術后感染率明顯高于預后良好組，表明上述因素可能對HICH手術效果造成不利影響，而兩組出血部位和手術方案比較均無明顯差異，提示不同手術方案治療HICH均有良好效果，與徐兵等[11]研究結果相近，因此患者病情和自身意愿仍是選擇手術方案的主要依據。準確評估療效和預后是影響HICH手術成功率的關鍵因素，既往常用評估工具主要為GCS、GOS及NIHSS等量表，主觀性較強且需要患者配合，準確性和時效性均存在明顯不足，因此積極尋找敏感和可靠的實驗室指標具有重要臨床意義。有文獻報道HICH患者腦組織中趨化因子、氧自由基和水解酶等毒性物質大量釋放，不僅造成神經細胞變性和壞死，釋放S-100β和NSE等特異性蛋白，同時還可導致血小板活化和凝血-纖溶功能亢進，破壞血腦屏障完整性并進一步加重腦組織損傷[12-14]。本研究結果顯示兩組HICH患者術后1 d、3 d和7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平均明顯降低，表明術后腦組織損傷隨時間而逐漸減輕，其中預后不良組術后3 d和7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平明顯高于預后良好組，提示血清S-100β、NSE和D-D水平偏高可能導致HICH手術患者預后不良。本研究進一步分析顯示術后3 d時血清S-100β和NSE水平以及術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平均于GOS評分呈明顯負相關性，同時校正年齡、出血量、破入腦室率和入院時GCS評分等基本資料后，采用多因素Logistics回歸分析顯示術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平與HICH患者預后存在密切聯系。

D-D為交聯纖維蛋白特異性水解產物，當機體處于高凝或繼發性纖溶亢進狀態時表達水平明顯升高[5]。S-100β主要分布于星狀神經膠質細胞和施萬細胞，其本質為酸性鈣結合蛋白，NSE則是由神經元和神經內分泌細胞釋放的酸性蛋白酶，兩者在糖酵解和腦細胞代謝中發揮重要作用，當腦組織損傷時S-100β和NSE均可滲入腦脊液并進入血液循環，故對反映腦組織損傷程度具有良好參考價值[3-4]。黃銘等[15]研究表明血清NSE和D-D水平降低提示HICH患者術后轉歸良好，可用于監測病情進展。張文亮等[16]報道顯示HICH患者顱內血腫清創術后7 d和21 d時血清S-100β和NSE水平均明顯降低，提示術后康復情況良好。HICH術后21 d時患者康復情況已較為穩定，不利于及時調整治療方案，因此本研究采用術后7 d時血清S-100β、NSE和D-D水平評估患者預后，ROC曲線分析顯示三者的AUC分別為0.731、0.733和0.757，敏感度分別為75.61%、68.29%和63.41%，特異度分別為63.53%、74.12%和76.47%，將三項指標聯合進行分析顯示AUC為0.859，敏感度為85.37%，特異度為71.76%，診斷價值獲得明顯提升，雖然單獨用于預后判斷準確率仍然存在明顯不足，但可為評估術后轉歸提供較為準確的參考依據，同時具體分析血清S-100β、NSE和D-D水平變化還有利于明確可能對患者預后造成不利影響的因素，指導臨床調整治療方案。因HICH患者術后轉歸和預后可能受多種病理生理條件影響，后續研究還可納入更多實驗室指標作綜合判斷，以進一步提升診斷準確率。

綜上所述，HICH患者術后血清S-100β、NSE和D-D水平明顯降低，且與患者術后轉歸存在密切聯系，可為評估手術效果提供參考依據。