細菌溶解產物聯合乙酰半胱氨酸對支氣管擴張癥患者氣道功能、炎癥反應的影響

王蘭 曹丹丹 李杰 唐良法 劉澄英

支氣管擴張[1]是一種持續性、進展性疾病，其特征是支氣管壁破壞和氣道擴張，常伴有咳嗽、咳痰等癥狀。隨著病程進展和反復的急性發作,可給患者帶來更嚴重的臨床癥狀，影響生活質量和肺功能。其病理生理機制包括持續性細菌感染、免疫反應失調、黏液纖毛清除障礙和氣道阻塞[2]。這些機制可以相互作用并自我延續，隨著時間的推移導致肺功能受損。支氣管擴張作為一種氣道疾病，最常見的原因是慢性氣道感染和炎癥，作為患者氣道炎癥反應的結果，特別是在反復炎癥損傷的情況下，氣道上的纖毛上皮受到損害，黏液纖毛清除機制遭到破壞，患者的黏液纖毛清除功能處于功能障礙狀態，導致進一步的氣道阻塞，隨著持續氣道炎癥過程的逐漸加重，這種炎癥機制可能最終導致氣道壁各個組成部分損傷，促進支氣管擴張進一步的發展[3-4]。目前支氣管擴張反復急性加重住院是臨床治療的難點。細菌溶解產物是由多種細菌提取物組成的免疫調節劑，能夠在支氣管擴張治療中顯示出一定的效果。乙酰半胱氨酸具有抗氧化及較強的粘液溶解作用，降低痰液的粘滯性。本研究旨在研究細菌溶解產物、吸入用乙酰半胱氨酸聯合基礎治療應用于反復加重的支氣管擴張癥患者的臨床效果，對其臨床應用價值進行進一步探討。

資料與方法

一、一般資料

選擇2018年2月至2020年12月在東南大學醫學院附屬江陰醫院住院的反復急性加重的支氣管擴張癥患者共100例，采用隨機數表法分為觀察組和對照組，其中觀察組50例，男21例，女29例，年齡48～75歲，平均年齡為(52.45±4.88)歲，病程2～28年，平均病程為(7.35±3.65)年。對照組50例，男24例，女26例，年齡50～76歲，平均年齡為(53.13±3.58)歲，病程3～30年，平均病程為(8.35±4.21)年。兩組在年齡、基礎肺功能等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。病例納入標準：①根據2012年《成人支氣管擴張癥診治專家共識》中支氣管擴張的診斷標準[5]。②患者愿意接受配合本研究的治療，簽署知情同意書，且所有受試患者能夠配合隨訪調查。排除標準：①患者合并嚴重的臟器功能不全；②溝通能力障礙；③生活無法自理；④嚴重的精神障礙；⑤對本研究藥物過敏者；⑥合并自身免疫性疾病者。符合納入標準者，符合醫院負責人體試驗委員會所制定的倫理學標準，并通過醫院倫理委員會審核(批件號：〔2018〕倫審研第(006)號)

二、方法

對照組患者根據痰細菌培養結果予抗感染、吸氧、止咳化痰等常規治療，觀察組在常規治療的基礎上加用細菌溶解產物及吸入用乙酰半胱氨酸進行治療。其中細菌溶解產物(OM PHARMA SA公司)用法用量為：每日空腹一粒7mg細菌溶解產物，每月連用10天，連續使用3個月為一療程。即：連服10天，停20天；再服10天，停20天；再服10天。吸入用乙酰半胱氨酸(Zambon S.p.A.s公司)用法用量為：0.3g bid吸入，霧化治療時間與口服細菌溶解產物時間相同，10天為一個療程，共六個療程。兩組患者觀察時間為6個月，治療結束后進行療效評價。療效評價指標，包括治療前后PaO2、PaCO2和SaO2變化；治療前后肺功能指標，包括FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%變化情況；治療前后外周血中炎癥介質包括IL-6、IL-8、TNF-α變化情況；統計治療后24h痰液體積、痰液細菌負荷≥103cfu/mL的陽性率、LCQ問卷總評分改善>1.3單位患者比例。

三、 統計學處理

結 果

一、 兩組患者治療前的基線水平：兩組患者在年齡、病程、FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2等方面比較無統計學差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前基線水平比較

二、兩組治療前后血氣分析和痰液體積比較 治療前兩組基線PaO2、PaCO2、SaO2均無統計學差異(P>0.05)，治療后觀察組PaO2、SaO2顯著高于對照組(P<0.01)，PaCO2兩組變化無統計學差異(P>0.05)。治療前兩組基線24h痰量無統計學差異(P<0.05)，治療后觀察組較對照組痰量明顯減少，差異有顯著統計學意義(P<0.01)，提示細菌溶解產物及吸入用乙酰半胱氨酸聯合治療組，能明顯改善支氣管擴張癥患者低氧血癥及減少患者痰液總量(見表2)。

表2 兩組患者治療前后血氣分析和24h痰液體積比較

三、兩組治療前后肺功能比較 治療前兩組基線肺功能指標無統計學差異(P>0.05)。治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值%均明顯高于對照組，差異有顯著統計學意義(P<0.01)(見表3)。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較

四、兩組治療前后血清炎癥介質比較

治療前兩組炎癥介質包括IL-6、IL-8、TNF-α無統計學差異(P>0.05)，治療后觀察組三個炎癥介質均較對照組顯著降低，差異有顯著統計學意義(P<0.01)(見表4)。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較

五、治療六個月后兩組痰液細菌負荷≥103cfu/mL(%)、LCQ總評分改善>1.3單位(%)。觀察組痰液細菌負荷≥103cfu/mL(%)為26%，對照組為58%，兩組對比有顯著統計學差異(P<0.01)；LCQ總評分改善>1.3單位(%) 觀察組為84%，而對照組僅為56%，兩組比較亦有顯著統計學差異(P<0.01)，提示觀察組能顯著減少患者痰液細菌量及改善患者咳嗽癥狀(見表5)。

表5 兩組液細菌負荷陽性率及LCQ總評分改善>1.3單位患者比例比較

討 論

支氣管擴張癥惡化表現為咳嗽、咳痰明顯加重，是支氣管擴張癥患者病程中的重要事件。每年病情惡化超過3次以上的患者健康狀況更差，住院時間更長，死亡率也更高。最重要的是，頻繁的病情惡化被確定為支氣管擴張癥的重要表型，和其預后差有顯著的相關性[6]。

生物膜的形成可能與許多感染有關，包括呼吸機相關性肺炎、囊性纖維化、支氣管擴張和上呼吸道感染。支氣管擴張癥感染加重期以銅綠假單胞菌感染為主[7]，銅綠假單胞菌感染常伴隨著生物被膜的產生,進而造成嚴重的慢性感染和持續性感染，逃避宿主免疫系統的攻擊，導致耐藥性的產生[8-9]。許多體外研究表明，乙酰半胱氨酸能有效地抑制生物膜的形成，破壞已形成的生物膜(包括初始生物膜和成熟生物膜)，降低生物膜中細菌的生存能力[10]，從而對支氣管擴張癥患者起到一定的治療作用。細菌溶解產物以非特異性的方式刺激機體的免疫功能，它們作用于非特異性防御機制，導致黏膜中A型抗體、吞噬活性和INF-γ產生增加。同時還可以刺激針對構成制劑的細菌抗原的特異性抗體的產生[11]。在許多臨床試驗中，口服細菌溶解產物已被證明可將兒童和成人反復呼吸道感染的風險降至最低，并減少對抗生素的需要，顯著改善患者的預后[11]。本研究發現細菌溶解產物聯合吸入用乙酰半胱氨酸能夠顯著提高PaO2，改善患者肺功能，減輕氣道內炎癥反應，減少患者痰液量，改善臨床癥狀。LCQ[12]是由19個關于慢性咳嗽的自評生活質量條目組成。它包含3個部分：生理部分(8個條目)，心理部分(7個條目)及社會部分(4個條目)。總評分為3至21分不等，分數越低表明由咳嗽所致的健康狀態越差。當差異最低值大于1.3個單位則具有臨床意義，對支氣管擴張癥患者癥狀變化具有高度的敏感性，另外對評估治療反應亦非常重要，本研究發現細菌溶解產物聯合吸入用乙酰半胱氨酸能明顯提高LCQ分值，改善患者咳嗽癥狀，提高患者生活質量。

綜上所述，細菌溶解產物聯合吸入用乙酰半胱氨酸治療反復加重的支氣管擴張癥患者，臨床效果好，癥狀改善顯著，提升患者肺功能及氧合狀態，具有良好的臨床應用前景。