感染性AECOPD與氣道葡萄糖濃度相關性的研究進展

侯偉 吳蔚 劉晴 高峰

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD，簡稱慢阻肺)，目前為全球第三大死因，感染是導致慢阻肺急性加重、疾病預后不佳和死亡的關鍵因素[1-2]。慢阻肺患者氣道表面液體中的葡萄糖濃度升高與呼吸道感染和病情急性加重密切相關。氣道葡萄糖濃度的變化可能是COPD患者對細菌、病毒等易感性增加的機制之一。本文將對感染性慢阻肺急性加重與氣道葡萄糖濃度的相關性進行綜述，為優(yōu)化慢阻肺的臨床預防與治療方案提供新的思路。

感染與COPD急性加重

GOLD(2021)[1]中將慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of COPD，AECOPD)定義為呼吸道癥狀的急劇惡化，需要額外的治療。頻繁發(fā)作者每年急性加重≥2次。輕度加重者僅需使用短效支氣管擴張劑(SABDs)，中度加重者在SABDs的基礎上需加用抗生素和/或口服糖皮質激素治療，重度則需要住院或急診就診。嚴重者可能導致急性呼吸衰竭。

呼吸道感染被證實是誘發(fā)AECOPD的主要因素，幾乎50%的急性加重患者合并有上呼吸道的感染，而由于機體自身免疫功能的下降，病原菌入侵定植又會引起下呼吸道微生態(tài)失衡、肺部感染等[3-4]。其中，呼吸道病毒感染約占感染因素的33.3%，細菌感染的占比也有逐年增加的趨勢，尤其是以銅綠假單胞菌為代表的革蘭氏陰性菌[5-6]。呼吸道病毒感染具有季節(jié)性、多樣性，一般通過活化炎性細胞和炎性介質、破壞氣道上皮細胞減少細胞舒張因子的產生、參與免疫反應等機制發(fā)揮作用。病毒感染后呼吸道防御功能下降，易繼發(fā)氣管-支氣管等部位的細菌感染。此外，細菌抗原可誘導氣道的高反應性和嗜酸粒細胞性炎癥，從而進一步導致患者肺功能的下降以及呼吸道癥狀的惡化[4-5,7]。COPD從根本上屬于慢性的氣道炎癥反應，急性加重時炎癥水平增強，以此促進炎癥因子所介導的一系列病理變化過程發(fā)生發(fā)展。

低葡萄糖濃度狀態(tài)是氣道表面防御機制的重要組成部分

正常情況下，氣道表面液體中存在微量的葡萄糖分子(約0.4 mmol/L)，這依賴于上皮細胞間的緊密連接屏障(Tight junction，TJ)和葡萄糖轉運蛋白家族(Glucose transporters，GLUTs)的運輸功能[8-9]。葡萄糖從血液和間質穿過氣道上皮屏障，或通過上皮細胞中的轉運蛋白進行運輸，在保證與血液及間質之間差異的基礎上，維持氣道表面液體中的低葡萄糖濃度狀態(tài)[10]。由各種緊密連接蛋白(如Claudins、Occudins)等形成的緊密連接可限制細胞旁的葡萄糖流量，少量葡萄糖分子可沿著濃度梯度通過細胞旁擴散進入氣道表面。同時，葡萄糖也能通過細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白跨上皮細胞轉移到氣道表面液體中[8-10]。當葡萄糖濃度異常升高時，GLUTs會將葡萄糖攝取到細胞內將其代謝成乳酸等，通過與細胞酶的聯(lián)合作用進行清除，或者直接將多余的葡萄糖轉運回間質，有效限制氣道表面葡萄糖的積聚，使其維持在穩(wěn)態(tài)水平[9-10]。

氣道表面液體層(Airway surface liquid，ASL)是抵御感染的第一道防線，其中低葡萄糖濃度狀態(tài)是氣道表面防御機制的重要組成部分：一方面，低葡萄糖濃度環(huán)境的營養(yǎng)物質相對匱乏，通過剝奪細菌的主要營養(yǎng)源，限制細菌在呼吸道的定植和存活[11-12]；另一方面，Sadiku P.等[13]研究發(fā)現，中性粒細胞可通過糖異生和糖原合成的方式，增加細胞內的能量儲備，在組織中生長存活并有效地殺滅細菌。中性粒細胞具有很強的吞噬功能，常在受損和感染的組織中發(fā)揮免疫作用，氣道表面的葡萄糖可能通過中性粒細胞的免疫機制參與氣道表面防御。但當葡萄糖濃度異常升高時，會增加糖酵解等代謝途徑，激活氣道巨噬細胞表達炎癥因子，加重氣道的炎性反應[12,14]。由此推測，維持ASL中較低的葡萄糖濃度，是氣道固有防御的重要環(huán)節(jié)，葡萄糖濃度異常升高將促進呼吸道細菌的增殖以及炎癥的發(fā)生發(fā)展。

呼吸道炎癥和高血糖引起氣道表面液體層葡萄糖濃度升高

多項研究表明，氣道葡萄糖穩(wěn)態(tài)可在發(fā)生呼吸道炎癥以及血糖升高時被打破。炎癥可以破壞上皮細胞間的緊密連接，改變葡萄糖轉運蛋白的結構和生理功能，而高血糖可直接增加擴散進氣道上皮的葡萄糖濃度梯度，二者通過不同的機制致使氣道表面液體中的葡萄糖濃度升高[8-9]。Garnett J.P.等人[15]應用炎性介質(脂多糖、TNF-α、IL-1β、IFN-γ)刺激氣道上皮細胞，結果可增加細胞旁葡萄糖分子的通透性，導致氣道表面液體中葡萄糖濃度的上升。Baker E H等人[8,16]通過臨床試驗發(fā)現，在健康受試者中，當血糖升高約10 mmol/L，檢測出的鼻腔和下氣道分泌物中葡萄糖濃度可增加1.0～4.8 mmol/L左右。

COPD發(fā)病機制較為復雜，同時存在小氣道氣流的受限和慢性炎癥性病變[17]。氣道炎癥持續(xù)存在，使得COPD患者氣道表面的葡萄糖濃度異常升高，急性加重時則可進一步增加[18]。部分穩(wěn)定期COPD患者，需要維持吸入糖皮質激素治療。而糖皮質激素具有升高血糖的作用，從一定程度又會導致氣道表面液體中的葡萄糖濃度有所升高[12]。Baines DL等人[9]通過細胞實驗發(fā)現，當炎癥與高血糖兩種影響因素共存時，氣道葡萄糖濃度異常升高更加明顯。由此可以推測，COPD合并糖尿病的患者氣道分泌物中會檢測到更加高的葡萄糖濃度。

氣道葡萄糖濃度升高導致病原菌易感性增加

一、呼吸道病原菌易感性增加的可能機制

為了探討葡萄糖濃度改變與呼吸道感染之間的相關性，Garnett J.P.與Patkee W.R.[15-16,19]等人分別進行了多項體外平行對照試驗。結果發(fā)現在葡萄糖濃度高的培養(yǎng)基中，更加有助于金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌的生長繁殖，且其生長隨著葡萄糖濃度的升高而呈現出正相關趨勢。其他體外和動物實驗等也證實，氣道表面液體中葡萄糖濃度的增加會促進肺部細菌性感染[12,20]。

Mallia P.[18,21]等人發(fā)現，COPD穩(wěn)定期患者痰液中葡萄糖濃度較非COPD患者有所上升，且與一秒用力呼氣容積(FEV1)水平呈負相關，并通過研究證實COPD患者痰液中的病毒數量與葡萄糖濃度之間存在顯著相關性。在鼻病毒感染誘導的COPD急性加重患者中，檢測到氣道葡萄糖濃度進一步升高，從而促進繼發(fā)細菌感染[18]。

細菌從宿主獲得營養(yǎng)的能力是決定感染的關鍵因素之一。當氣道葡萄糖的穩(wěn)態(tài)平衡遭到破壞，氣道內可利用的營養(yǎng)物質增加，以葡萄糖為主要碳源的金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等細菌的增殖加速，改變呼吸系統(tǒng)的原始微生態(tài)菌群。病毒感染導致慢阻肺急性加重時，氣道炎癥加劇，葡萄糖濃度升高更加明顯，為繼發(fā)細菌感染提供了充分的營養(yǎng)來源[12,22]。

除此之外，過量的葡萄糖可通過糖酵解等途徑在一定程度上促進氣道炎癥反應發(fā)展，從而影響氣道表面防御機制殺滅清除病原菌[12]。葡萄糖或許還能夠通過其他機制影響ASL的免疫功能，有待進一步研究。

二、糖尿病與COPD呼吸道感染的相關性

糖尿病作為慢阻肺的一大重要并發(fā)癥，兩者之間相互影響。據統(tǒng)計，糖尿病患者中約有10%患有慢阻肺，而在COPD群體中，糖尿病的患病率也要比非慢阻肺患者高約8%[23-24]。R?hling M.與Zhang R.H.[25-27]等人為探究糖尿病與肺功能之間的關聯(lián)，收集大量臨床資料進行回歸分析發(fā)現，糖尿病尤其是2型糖尿病能夠降低FEV1與FVC的水平，損傷患者的肺功能，間接證實了糖尿病能夠在一定程度上加重COPD發(fā)生發(fā)展。

胰島素是機體調節(jié)血糖、維持血糖動態(tài)平衡最重要的激素，更有人發(fā)現其在氣道上皮細胞和平滑肌細胞等組織細胞的生長和修復中起著關鍵作用。1型糖尿病發(fā)病機制歸于胰島素分泌絕對不足，此類患者胰島素的缺乏可能是造成肺功能惡化和并發(fā)COPD的機制之一。另外，糖尿病患者肺功能受損也可能是受到微血管病變的影響[28-29]。

Gill S.K.、Astrand A.[14,20,30]等人發(fā)現應激性高血糖能夠增加正常小鼠的氣道細菌負荷，延遲呼吸道對于細菌的清除，但是不會影響突變株(已被敲除與葡萄糖吸收和利用相關的基因)的氣道細菌數量。Alsayed S.[31]等人發(fā)現，危重病人呼吸道病原菌的增殖與血糖顯著相關，血糖升高的患者痰液中更容易培養(yǎng)出銅綠假單胞菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。

從多項研究結果可以推測，COPD患者慢性炎癥持續(xù)存在，氣道葡萄糖濃度升高，導致呼吸道對于細菌、病毒等病原菌的易感性增加。糖尿病或者急性疾病的應激性高血糖，可增加通過細胞旁擴散的葡萄糖濃度梯度，進一步升高COPD患者氣道表面液體中的葡萄糖濃度。因此，對于COPD的治療，抑制慢性氣道炎癥的同時，也有必要對患者實施嚴格的血糖控制。

氣道葡萄糖靶點應用于感染性AECOPD治療的前景及研究方向

COPD的一個主要病理生理學特征是氣道慢性炎癥，通過相關途徑可引起氣道表面液體中的葡萄糖濃度升高，由此可能導致呼吸道病原菌易感性增加。因此，通過降低氣道葡萄糖濃度的治療方式或許能用來控制和預防感染性AECOPD的發(fā)生。

二甲雙胍是目前最廣泛應用于治療2型糖尿病的一線用藥，研究表明[32-33]，它還能抑制炎癥因子的表達，降低細胞間通透性，促進上皮組織攝取利用葡萄糖。Patkee W.R.[14,19-20]等多位研究人員進行了相關試驗，結果發(fā)現經過二甲雙胍預處理過的體外氣道上皮-細菌共培養(yǎng)模型中，細胞旁葡萄糖通透性降低，金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌的生長受到抑制，這和氣道上皮緊密連接的調節(jié)機制有關。上述研究成果在對糖尿病小鼠進行的實驗中得到了驗證，并且在實驗過程中，小鼠的血糖沒有受到明顯影響。因此，二甲雙胍或許可應用于臨床，通過降低COPD患者氣道表面葡萄糖濃度，潛在地抑制細菌生長，預防其呼吸道感染發(fā)生和COPD急性加重。

GLUTs主要介導近端氣道表面的葡萄糖轉運。Molina S.A.[15,34]等人發(fā)現胰島素可以減少上皮細胞旁的葡萄糖流量，誘導GLUTs的表達增加，刺激其所介導的葡萄糖攝取，從而達到降低氣道葡萄糖濃度的目的。

而在遠端肺泡上，則需要依靠鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(Sodium-glucose Co-transporter，SGLT)，主要是SGLT-1，通過細胞內葡萄糖和Na+驅動逆濃度梯度轉運葡萄糖[8-9]。通過改變SGLT-1的活性可以作為調節(jié)氣道葡萄糖濃度的有效方式之一。Oliveira T.L.[35]等人發(fā)現，以異丙腎上腺素為代表的β-腎上腺素能激動劑，能夠提高SGLT-1的活性，降低氣道表面的葡萄糖濃度以及葡萄糖升高所誘導的細菌增殖。

SGLT-2特異性分布在腎臟，對其他組織、器官無明顯影響。達格列凈(Dapagliflozin)作為SGLT-2抑制劑之一，可通過抑制腎小管中葡萄糖的重吸收來降低血糖。Astrand A.[30]等人對糖尿病小鼠進行實驗發(fā)現，達格列凈可通過降低血糖，從而降低氣道表面葡萄糖濃度，減少氣道銅綠假單胞菌感染。

COPD穩(wěn)定期和急性加重期，患者氣道葡萄糖濃度皆較健康人群有所升高，促進肺部病原菌的異常生長增殖，導致頻繁急性加重的發(fā)生?？股氐姆磸蛻茫瑢е录毦退幮栽黾?，臨床療效下降，也不能改善疾病預后?？刂茪獾辣砻嫫咸烟菨舛瓤赡転榭刂坪粑栏腥咎峁└影踩行У姆强股刂委熗緩?。

目前已有一些研究進行了相關探索，但還需要更多的動物及臨床試驗，以進一步驗證其安全性和有效性，研究設計及氣道葡萄糖的檢測方法還有待進一步規(guī)范加強。例如，痰液葡萄糖濃度的測量，受到口咽部食物和其他因素的影響；以氣管鏡等方式收集下氣道標本的過程中，不能避免對氣道上皮的損傷，這或許會增加葡萄糖分子的漏出，且不能排除其他營養(yǎng)物質對細菌生長的影響?；蛟S，可進一步研究氣道葡萄糖代謝、濃度峰值變化與感染指標峰值、細菌增殖計數之間的關系，發(fā)現影響細菌生長速率、致病性的關鍵機制，以探究氣道表面的最佳葡萄糖濃度與抗感染之間的關系。此外，感染性AECOPD最常見的病因為病毒感染，目前尚缺乏氣道葡萄糖濃度升高與病毒增殖分化的相關實驗研究。

小 結

開發(fā)以調節(jié)氣道葡萄糖濃度為靶點的治療方案，從而減少感染性AECOPD患者的抗生素應用。通過對穩(wěn)定期COPD患者氣道表面液體中葡萄糖濃度的監(jiān)測，或許能為預測急性加重、減少呼吸道感染提供依據。