笑氣濫用致周圍神經病的神經電生理特征分析

李妍，張秀春，趙傳勝

（中國醫科大學附屬第一醫院神經內科，沈陽 110001）

笑氣化學名稱為一氧化二氮，于1775年由約瑟夫·普里斯特利首次合成。因一氧化二氮具有令人欣快和輕松的特性，化學家漢弗萊·戴維由此發明了“笑氣”一詞［1］。笑氣濫用可引起脊髓病、周圍神經病、亞急性脊髓聯合變性等多種神經系統并發癥［2-4］。越來越多的研究［2-3，5-6］顯示，笑氣濫用導致的神經并發癥歸因于笑氣可致維生素B12失活的毒性作用。臨床上有笑氣濫用史的患者多表現出神經系統癥狀（麻木或無力），而笑氣濫用者常常隱瞞吸入史，臨床表現又與多種疾病相似，因此給臨床診斷帶來困難。

神經電生理檢查是周圍神經損傷診斷和損傷程度評估的重要方法。目前，對笑氣濫用致周圍神經病患者的電生理學特征的研究國內鮮有報道。本研究分析了于我科就診的36例笑氣濫用患者的電生理檢查結果，總結其神經電生理特征，旨在為笑氣濫用致周圍神經病的診斷提供參考和依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年8月至2020年11月于我科診斷為笑氣濫用致周圍神經病患者（笑氣濫用組）的臨床資料。納入標準：（1）笑氣濫用時間＞2周；（2）臨床表現為以肢體麻木和無力為主要的神經系統癥狀，神經電生理檢查結果異常；（3）無糖尿病、酒精中毒、3個月內感染史及慢性消化道疾病史。同期收集了2018年至2020年于我院進行電生理檢查的36例年齡、性別與笑氣濫用組相匹配的健康人作為對照組。納入標準：（1）年齡18～40歲；（2）具有神經電生理檢查結果，并排除可導致多種輕度臨床癥狀的疾病，如肌無力、肌肉疼痛、四肢麻木的周圍神經病，肌營養不良，代謝性疾病，周期性癱瘓，脊髓病；（3）無糖尿病、酒精中毒、3個月內感染史及慢性消化道疾病史。

笑氣濫用組共納入36例患者，年齡15～31歲，平均年齡（20.7±4.4）歲。吸入笑氣的中位時間為12個月（1～60個月），吸入頻率、數量約為1～20罐/d。從初始癥狀出現至神經電生理檢查的中位間隔時間為20 d（7～60 d）。臨床表現多為連續性及對稱性的肢體麻木和正常活動受限；遠端和下肢進行性無力及“手套-襪套樣”感覺障礙較近端和上肢嚴重。根據醫學研究委員會（Medical Research Council，MRC）量表［7］，肢體肌力為0～3級。患者神經學檢查顯示四肢位置感、震動覺均有較嚴重的損害。雙下肢腱反射減弱或消失。

笑氣濫用組中7例血清維生素B12水平偏低，平均為（118.5±22.9）pmol/L（正常值：145～637 pmol/L）。4例表現為同型半胱氨酸水平升高（正常值：＜13.56 nmol/L），其中2例患者為血清維生素B12水平降低和同型半胱氨酸水平升高并存。另外，2例頭部MRI檢查，顱內均未見異常；6例頸椎及胸椎MRI檢查，其中3例頸段脊髓、1例胸段脊髓內可見斑片狀縱向長T2信號，提示存在脫髓鞘性改變；2例腰椎MRI檢查未見明顯異常。

對照組納入36例，男20例，女16例，年齡16～36歲，平均年齡為（22.2±4.0）歲。

1.2 神經電生理檢查

所有神經電生理檢查均由一位經驗豐富的電生理醫生根據標準方法［8］，利用肌電描記儀（MEB-9200K，日本 Nihon Kohden公司）完成。檢測肢體的溫度保持在32 ℃以上，運動神經的復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）由正中神經（腕、肘刺激，拇短展肌記錄）、尺神經（腕、肘下、肘上刺激，小指展肌記錄）、腓總神經（中踝和腓頭下刺激，趾短伸肌記錄）和脛神經（內踝、腘窩刺激，踇展肌記錄）產生。感覺神經傳導的檢測采用順向記錄法，分別從正中神經（中指、掌心刺激，腕部記錄）、尺神經（小指刺激，腕部記錄）和腓腸神經（外踝刺激，小腿近端11 cm記錄）測得。

記錄的電生理參數包括遠端潛伏期（distal motor latency，DML）、運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）、遠端刺激后復合肌肉動作電位（compound muscle action potential after distal stimulation，dCMAP）波幅、近端刺激后復合肌肉動作電位（compound muscle action potential after proximal stimulation，pCMAP）波幅、感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）和感覺神經動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅。

超出正常參考值的平均值±2個標準差定義為異常［9］。DML延長、MNCV及SNCV減慢以及CAMP及SNAP波幅降低程度計算方法：（實際測量值-正常參考值）/正常參考值×100%。

1.3 統計學分析

利用軟件GraphPad Prism 7.04對數據進行統計分析。計量資料采用表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 笑氣濫用組與對照組神經電生理特征比較

與對照組比較，笑氣濫用組運動神經DML延長，MNCV及SNCV減慢（均P＜ 0.01）。除尺神經外，笑氣濫用組正中神經、腓總神經、脛神經的dCMAP及pCMAP波幅均較對照組降低（均P＜ 0.01）。2組正中神經、尺神經及腓腸神經的SNAP波幅比較無統計學差異（均P＞ 0.05）。見表1。

表1 笑氣濫用組與對照組的神經電生理指標比較

2.2 笑氣濫用組神經異常率及異常程度

結果顯示，運動神經的異常主要發生在下肢，腓總神經、脛神經的DML（83.3%、52.8%）、MNCV（69%、72%）和CMAP波幅（80.6%、66.7%）的異常率明顯高于正中神經和尺神經（均P＜ 0.05）。見表2。

表2 笑氣濫用組運動神經電生理指標異常情況比較 ［n（%）］

感覺神經中，正中神經、尺神經及腓腸神經的SNCV異常率分別為55.6%（20例）、66.7%（24例）、47.2%（14例）；SNAP波幅的異常率分別為72.2%（26例）、52.8%（19例）、25.0%（9例）。異常主要發生在上肢，正中神經、尺神經SNAP的異常率高于腓腸神經（P＜ 0.05），但正中神經、尺神經及腓腸神經的SNCV的異常率比較無統計學差異（均P＞ 0.05）。

笑氣濫組正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經DML延長程度分別為36.9%±17.4%、32.3%±7.7%、108.8%±57.1%、55.3%±34.0%。與腓總神經比較，正中神經、尺神經、脛神經DML延長程度差異均有統計學意義（P分別為＜0.001、0.028、0.017）。可見，下肢神經的DML延長程度高于上肢，以腓總神經的延長程度最為顯著。正中神經（腕、肘）、腓總神經（踝、腓骨小頭下）、脛神經（踝、腘窩）CMAP波幅降低程度分別為72.0%±12.5%、73.5%±10.1%、91.5%±11.1%、90.8%±12.2%、90.7%±9.3%、90.2%±10.7%。下肢CMAP（dCMAP、pCMAP）波幅下降程度均高于上肢（均P＜ 0.05）。

上下肢MNCV、SNCV減慢程度以及SNAP波幅下降程度比較均無統計學差異（均P＞ 0.05）。見圖1。

圖1 笑氣濫用組各神經的MNCV、SNCV減慢程度及SNAP波幅降低程度比較

3 討論

本研究結果顯示，具有笑氣濫用史患者的臨床表現多為對稱性肢體麻木和正常活動受限，且遠端肢體重于近端，下肢重于上肢。電生理檢查結果表現為下肢腓總神經及脛神經的DML、MNCV和CMAP波幅異常率均高于上肢正中神經和尺神經（均P＜0.05）。另外，腓總神經DML延長程度最顯著，下肢CMAP波幅的降低程度也明顯高于上肢，與臨床癥狀一致。臨床上DML和MNCV用于評價髓鞘功能，而CMAP波幅反映軸索功能，本研究結果提示笑氣濫用造成的神經損傷呈“長度依賴性”，且軸索及髓鞘均有受累，與以往研究［3，10-12］結果相近。

研究顯示，笑氣濫用引起的神經病變作用機制為一氧化二氮通過阻斷蛋氨酸合酶（通過甲基化過程將同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸）造成維生素B12失活［13］，導致維生素B12水平降低；“功能性”維生素B12缺乏阻止了髓鞘蛋白的甲基化，導致髓鞘減少和髓鞘形成異常［14］。這些機制可能是笑氣濫用患者各神經DML和MNCV異常的原因。此外，最近的一項研究［16］顯示笑氣對結旁區具有毒性作用，可致神經纖維功能喪失或傳導阻滯，推測此毒性作用也可能是導致神經傳導速度減慢的原因之一。

本研究結果顯示笑氣濫用患者CMAP波幅異常，提示可能存在運動神經軸索損傷。CMAP波幅降低可能是由于阻斷蛋氨酸代謝或影響結旁區的毒性所致［15］。此外，大多數與毒性或維生素缺乏相關的神經病變的特征主要為長度依賴的軸突損害，后期出現繼發性脫髓鞘［16］。此病理特征已由腓腸神經活檢證實［17］，這可能也是笑氣濫用患者CMAP異常的機制。

綜上所述，笑氣濫用可引起對稱性肢體麻木和活動受限且遠端重于近端。其電生理檢查結果表現為DML延長，MNCV及SNCV減慢，CMAP及SNAP波幅降低，異常程度與其臨床癥狀的嚴重程度一致。因此電生理檢查可作為診斷及評估笑氣濫用引起周圍神經損害的重要手段。

本研究不足之處：樣本量較小，且神經電生理評估結果僅提示功能異常，僅憑神經電生理結果并不能鑒別哪一種損傷（髓鞘損傷或軸索損傷）更為嚴重。因此，今后需擴大樣本量，同時增加肌電圖檢查進一步研究論證。