PD-1免疫檢查點抑制劑聯合TP方案治療晚期食管鱗癌的效果分析

韓憲春

（山西省中西醫結合醫院腫瘤血液科，山西 太原 030013）

食管癌（esophageal cancer）是臨床上常見的惡性腫瘤之一。此病的病理類型主要包括食管腺癌、食管鱗狀細胞癌（食管鱗癌）等，其中食管鱗癌最為常見。手術治療、放療和化療是現階段臨床上治療食管鱗癌的主要手段，但治療的效果不理想。因此，越來越多的醫療工作者將研究重心聚焦于尋找食管鱗癌新的治療手段方面[1]。近年來隨著腫瘤免疫治療的發展及我國免疫抑制劑研究的不斷深入，食管鱗癌逐漸步入了免疫治療時代[2]。程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）是一種重要的免疫抑制分子。隨著我國PD-1 抗體藥物的問世，PD-1 抑制劑成為了當前國內治療食管鱗癌的重要手段[3]。本研究將50 例晚期食管鱗癌患者作為研究對象，探討用PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合TP 方案治療晚期食管鱗癌的效果，以期為臨床上治療此病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年6 月至2021 年6 月期間收治的50 例晚期食管鱗癌患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）食管癌診療指南[4]中關于晚期食管鱗癌的診斷標準，且經病理學檢查得到確診；認知功能正常，意識清晰，無溝通障礙；其本人及其家屬均知曉本研究目的，簽署了知情同意書。其排除標準是：患有其他惡性腫瘤；合并有肺栓塞、深靜脈血栓或精神疾病；存在認知功能障礙。按照隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組各有患者50例。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

用TP 方案（紫杉醇+ 順鉑）對對照組患者進行治療，方法是：每21 d 為1 個化療周期，在1個化療周期的第1 天，為患者靜脈滴注135 mg/m2的紫杉醇（生產廠家：海南中化聯合制藥工業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20083957）。在1 個化療周期的第2 天，為患者靜脈滴注75 mg/m2的順鉑（生產廠家：錦州九泰藥業有限責任公司；批準文號：國藥準字H21020212）。共治療2 個療程（即2 個化療周期）。用PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合TP 方案（用藥方案同上）治對觀察組患者進行治療。本研究所用的PD-1 免疫檢查點抑制劑為帕博利珠單抗（生產廠家：MSD Ireland ；批準文號：進口藥品注冊證號S20180019），其用法是：以固定劑量靜脈滴注，每次用藥200 mg，每3 周用藥1 次，共用藥2 次。

1.3 療效判定標準與觀察指標

治療前后，比較兩組患者血清糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、 癌胚抗原（carcinoembryonic antige，CEA）和鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）的水平。上述指標的檢測方法是：采集患者清晨空腹狀態下的靜脈血5 mL，對血液標本進行離心處理（離心機轉速為3000 r/min，離心時間為10 min），分離出血清并將其置于-20℃的冰柜中保存待檢。采用全自動微粒子化學發光免疫分析儀測定血清中CA199、CEA、SCC 的水平，嚴格按照試劑盒的說明書進行檢測，檢測所用的儀器和試劑盒均由美國貝克曼公司生產。比較兩組患者的近期療效。依據實體瘤的療效評價標準[5]用完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、 穩定（stability diseas，SD）、進展（progressive disease，PD）評估其療效。CR ：治療后患者的腫瘤病灶消失，無新病灶出現，且該療效維持的時間≥4 周。PR ：治療后患者的腫瘤病灶縮小＞30%，無新病灶出現，且該療效維持的時間≥4 周。SD ：治療后患者的腫瘤病灶縮小≤30% 或增大＜20%，無新病灶出現，且該療效維持的時間≥4 周。PD ：治療后患者的腫瘤病灶增大≥20 或出現新病灶。客觀有效率=（CR 例數+PR 例數）/ 總例數×100%。比較兩組患者用藥后發生不良反應的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CA199、CEA、SCC的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于治療前，且觀察組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（± s）

注：*與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別血清CA199（U/mL）血清CEA（ng/mL）血清SCC（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=25）263.51±55.1262.83±7.93*161.25±36.1652.13±14.39*7.03±1.222.65±0.65*對照組（n=25）270.12±54.49138.61±33.15*163.05±35.2284.74±24.82*7.11±1.254.25±0.75*t 值0.42611.1160.1785.6830.2298.061 P 值0.672＜0.0010.859＜0.0010.820＜0.001

2.2 兩組患者近期療效的比較

治療后，觀察組患者治療的客觀有效率高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者近期療效的比較

2.3 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

用藥后，兩組患者不良反應的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

3 討論

在腫瘤的免疫治療中，腫瘤免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitors）的臨床研究較為成熟和充分，且應用最為廣泛。此類藥物主要分為兩大類，一類是以PD-1 為代表的腫瘤免疫檢查點抑制劑，另一類是目前尚處于臨床研究階段的腫瘤免疫檢查點激活劑[5]。免疫檢查點是一類免疫抑制性分子，可調節免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織受到損傷和破壞。免疫檢查點療法是指通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節T 淋巴細胞的活性，進而殺傷腫瘤細胞的一種治療方法[6]。本研究的結果顯示，治療后觀察組患者血清CA199、CEA、SCC 的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明，用PD-1免疫檢查點抑制劑聯合TP 方案治療晚期食管鱗癌能顯著降低患者血清腫瘤標志物的水平。PD-1 作為免疫球蛋白家族成員，可激活抑癌基因PTEN，調節T 淋巴細胞的活性。本研究中所用的帕博利珠單抗屬于PD-1 通路阻斷劑。研究證實，用常規化療藥物聯合帕博利珠單抗治療晚期癌癥的效果較好[7]。這與本研究的結果基本相符。此外，帕博利珠單抗還可對免疫系統起到刺激作用，促進免疫系統識別腫瘤細胞，進而可抑制腫瘤細胞的生長[8-9]。

本研究的結果證實，用PD-1 免疫檢查點抑制劑聯合TP 方案治療晚期食管鱗癌的效果顯效，能降低患者血清CA199、CEA、SCC 的水平，促進腫瘤細胞的凋亡，且治療的安全性較高。