高頻重復經顱磁刺激對輕度認知障礙患者認知功能及白質微結構的影響

冉 麗 郭志偉 周 亮 李鐘梅 母其文,

1.川北醫學院第二臨床醫學院 南充市中心醫院影像科，四川南充 637000；2.西南醫科大學臨床醫學院，四川瀘州 646000

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于大腦正常老化與阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）之間的過度狀態[1]，我國60 歲以上人群MCI 患病率約15.5%[2]，這些患者向癡呆發展的年轉化率為10%～15%[3]。關注AD 臨床前期、實現早診斷早治療延緩進展是目前的研究重點和可能的治療關鍵[4]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）近年來在康復治療領域得到了廣泛研究。它通過誘發感應電流改變神經細胞的興奮性調節神經活動[5]。較多臨床實驗發現，rTMS 治療可以改善MCI 患者記憶、語言、執行等認知功能[6-7]，但rTMS 對神經結構的影響尚不明確。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）通過測量水分子的彌散各向異性參數來定量顯示白質纖維束[8]。因此，本研究采用高頻rTMS 治療MCI 患者并結合DTI 探究其對白質微結構的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019 年1 月至7 月在四川省南充市社區篩查的MCI 人群40 例。入組標準參照Petersen[9]及2018 年中國癡呆與認知障礙診治指南[10]：①具有認知下降的主訴或者被知情者證實；②量表評分證明具有一個或多個認知領域功能損害；③日常生活能力未受嚴重影響；④尚未達到癡呆的診斷標準。排除標準：①具有影響MRI 檢查和rTMS 治療的禁忌證；②嚴重視聽障礙，無法完成量表評估；③患有其他可能導致認知功能下降的病變，如腦卒中、癲癇、帕金森病。采用雙盲平行對照實驗設計，按隨機數字分組法將受采用雙盲平行對照實驗設計，按隨機數字分組法將受試者分為真、偽刺激組各20 例。其中真刺激組男9 例，女11 例，年齡（65.42±2.85）歲；偽刺激組男6 例，女14 例，年齡（62.54±4.38）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。實驗最終排除未完成治療和圖像不達標者，納入真刺激組17 例，偽刺激組12 例。該實驗遵守赫爾辛基宣言，由四川省南充市中心醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 rTMS 治療

采用丹麥Tonica 公司生產的MagPro R30 磁刺激儀測量靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT），RMT 為患者放松時引起對側肢體拇短展肌收縮的最小刺激強度。囑患者平臥于治療床，治療靶點位于右側DLPFC，線圈與頭皮呈切線位，治療參數如下：頻率10 Hz，強度90%RMT，每天30 個刺激串，每個刺激串50 個脈沖，共1500 個脈沖，每個刺激串間隔25 s，總共治療10 d。偽刺激組采用偽刺激線圈無法進行有效刺激，其他治療參數完全一致。

1.3 量表評分

所有患者在治療前后由專業醫師行量表評估，患者及評估者都不告知分組情況。簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）：用于認知功能篩查使用最為廣泛的量表之一，對AD 篩查具有較好的價值，總分30 分，文盲、小學、初中的界值分別為19、22、24 分[11]。蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：是目前針對MCI 快速篩查最常用的量表，敏感度優于MMSE，總分30 分，文盲、小學、初中界值分別為13、19、24 分[11]。兩種量表涵蓋對執行、回憶、語言、定向力、計算、視空間、命名、注意等認知域的測評，評分越高提示總體認知能力越好。有研究證明兩種量表聯合使用可以達到互補作用[12]。

1.4 DTI 掃描

治療前后采用美國GE 公司1.5T 磁共振采集DTI 等序列。b=1000 s/mm2，敏感梯度=30。將DTI 原始圖像經過dcm2nii 軟件轉換成3D NIFTI hdr/img 格式，采用SPM8 工具包對轉換格式后的DTI 圖像預處理，以B0 圖像為參照，進行頭動渦流矯正。然后采用Diffusion Toolkit 重建得到彌散各向異性分數（fractionalanisotropy，FA）參數圖，基于插值流線算法和全腦纖維束追蹤技術對所有患者DTI 圖像進行追蹤，停止條件為：FA＜0.20 或追蹤角度＜40°。最后行空間標準化及平滑濾波處理。比較兩組內及組間的FA值，記錄具有顯著性差異腦區的信息并選擇為感興趣區（region of interest，ROI），用REST軟件提取真刺激組ROI 內的FA 值，并分析與認知評分的相關性。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。采用Spearman相關進行相關性分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后認知功能評分比較

治療前，兩組MoCA 及MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P >0.05）。治療后，真刺激組MoCA 及MMSE 評分高于治療前，偽刺激組MoCA 評分高于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療后，兩組各評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組rTMS 治療前后量表評分比較（分，）

表1 兩組rTMS 治療前后量表評分比較（分，）

注：rTMS：重復經顱磁刺激；MoCA：蒙特利爾認知評估量表；MMSE：簡易精神狀態檢查量表

2.2 兩組治療前后FA 值的改變

治療后真刺激組雙側額上中回、右側楔前葉的FA 值高于治療前，且雙側額上回、楔前葉、右側額中回、右側頂枕葉FA 值高于偽刺激組，左側海馬、丘腦、舌回、顳中回的FA 值低于偽刺激組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；偽刺激組無FA 值顯著改變的腦區（P ＞0.05）。見圖1～2（封四）。

2.3 兩組治療后認知評分與FA 值相關性分析

真刺激組治療后MMSE 評分與左側枕葉、海馬FA值呈負相關（r=-0.590，P=0.013；r=-0.518，P=0.034）。見圖3～4。

圖3 真刺激組治療后MMSE 分值與左側枕葉FA 值的相關性分析

圖4 真刺激組治療后MMSE 分值與左側海馬FA 值的相關性分析

3 討論

本研究基于高頻rTMS 產生興奮性效應的原理使用10 Hz rTMS 刺激MCI 患者右背外側前額葉，發現真刺激組MoCA 及MMSE 評分，偽刺激組MoCA 評分均有顯著提升，提示高頻rTMS 刺激右側前額葉可以改善MCI 患者的認知功能。前額葉是認知控制網絡的核心區域，參與多種認知加工過程[13]。目前大部分MCI 的rTMS 治療均將刺激位點定于左側，然而鮮有研究報道rTMS 作用于右側是否具有療效。Habib 等[14]認為雙側前額葉對記憶的最終形成均至關重要，只是左側側重于記憶編碼，而右側側重于記憶提取。王思思等[15]發現右背外側前額葉在視空間工作記憶加工中比左側更具優勢。相關研究[16-17]運用rTMS 治療MCI 患者的雙側前額葉，發現治療組認知評分明顯高于對照組。因此，右側前額葉對于認知調控或許也具有重要作用，本研究也與此相符。

偽刺激組雖然采用了偽刺激線圈，但治療后的MoCA 評分有所增加，且真偽刺激組間治療后評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。安慰劑效應或許是解釋這一結果的原因之一。Strafella 等[18]研究顯示偽刺激會誘導大腦紋狀體釋放多巴胺產生安慰劑效應，并且被試者癥狀越嚴重時對癥狀緩解期待越大，引發安慰劑效應也將更容易。Jiang 等[19]在一項關于原發性失眠的rTMS 治療薈萃分析中，發現73.5%的治療效應來源于安慰劑效應。在一項rTMS 治療抑郁癥薈萃分析中，61 個隨機對照實驗的結果同樣發現了顯著安慰劑效應[20]。由此可見，rTMS 可能產生安慰劑效應引起腦區功能活動的改變。但關于安慰劑效應的作用及具體機制仍需要進一步探究，為rTMS 的治療提供更加合理準確的方案。

DTI 是一種新型神經成像技術，通過反應白質纖維束的走行間接提示髓鞘的完整性。FA 值為描述各向異性最敏感的參數，數值越大意味著軸突越連貫，越低反映白質完整性的喪失[21]。研究發現AD 和MCI 患者由于β 淀粉樣蛋白和tau 蛋白的沉積導致神經元的丟失，從而引起特定的腦萎縮和白質損害。諸多研究證實了MCI 患者存在白質的損害及FA 值下降。Chandra 等[22]發現在MCI 向AD 進展中，腦白質高信號增加，意味著脫髓鞘和軸突的丟失，且顳葉、枕葉和額葉白質均有FA 顯著降低。Kumar 等[23]實驗結果顯示，MCI 患者具有胼胝體、額葉、穹隆的FA 值降低，并且與記憶功能及抽象思維等認知評分關聯，由此猜測上述腦區纖維束損害可能是MCI 患者出現認知受損的神經機制。本研究真刺激組治療后雙側額上中回及右側楔前葉腦區具有FA 值的顯著增加，且真刺激組治療后雙側額上回、楔前葉、右側額中回、右側頂枕葉FA 值明顯高于偽刺激組。額葉、頂葉是構成執行網絡的關鍵腦區，而枕葉皮質是重要的視覺中樞，上述區域FA 值的增加提示rTMS 治療改善了白質微結構的完整性，進而對認知功能產生積極影響。

此外，本研究發現真刺激組治療后左側丘腦、海馬、顳中回、舌回區域的FA 值顯著低于偽刺激組，且左側枕葉、海馬FA 值與MMSE 分值呈負相關。似乎真刺激組治療后反而使左側部分腦區FA 值下降，左右大腦FA 值的改變方向部分相反。以往腦卒中的研究中，一側大腦功能受損，健側興奮性相對增高，rTMS治療通過恢復雙側大腦半球的動態平衡有助于功能重建。Liu 等[24]研究提示MCI 患者海馬旁回、鉤束、穹隆前弓僅右側具有FA 值降低或者右側相對于左側下降幅度更大。一項MCI 與非MCI 患者額葉皮質微結構對比研究中[24]，MCI 組右側前扣帶和旁扣帶回FA值均低于非MCI 組，然而左側前扣帶和旁扣帶腦回兩組間FA 值卻無差異。以上研究提示，MCI 患者雙側大腦FA 值變化可能具有不對稱性。rTMS 可影響與刺激部位具有解剖、功能連接的腦區，可能經胼胝體通路影響對側腦區，該平衡調節機制有助于對抗對側腦區的FA 值相對增加，本研究rTMS 組左側部分區域的FA 值降低及與量表評分的負相關關系可能也是平衡調節結果。

本實驗存在一些不足：①由于部分被試未能完成實驗，導致納入樣本量不足，可能會對結果產生一定影響；②治療周期較短，未能研究治療的長期效應。

綜上所述，高頻rTMS 治療可能調節MCI 患者部分受損腦區的白質微觀結構完整性，并導致相應的認知功能改善。