超未成熟雙胎兒臨床救治結局及變化分析：一項廣東省多中心回顧性研究

石碧君 李穎 吳繁 馮周善 崔其亮 楊傳忠 葉曉彤 戴怡蘅 梁偉怡 葉秀楨莫鏡 丁璐 吳本清 陳宏香 黎熾旺 張喆 榮簫 沈薇 黃為民 楊冰巖呂峻峰 黃輝文0 霍樂穎0 饒紅萍 嚴文康 任雪軍 楊勇 王方方 劉東刁詩光 劉曉燕 孟瓊 王玉 王斌 張麗娟 黃宇戈 敖當 李偉中陳潔玲 陳艷玲 李薇 陳志鳳0 丁月琴0 李曉瑜 黃越芳 林霓陽蔡揚帆 韓莎莎 金雅 柳國勝 萬忠和 班奕 白波 李廣洪嚴越秀超未成熟兒與超低出生體重兒研究協作組

（1.廣州醫科大學附屬第三醫院兒科，廣東廣州 510150；2.廣東省深圳市婦幼保健院新生兒科，廣東深圳518028；3.廣東省佛山市婦幼保健院新生兒科，廣東佛山 528000；4.廣東省婦幼保健院新生兒科，廣東廣州510010；5.廣東省深圳市人民醫院新生兒科，廣東深圳 518020；6.廣東省梅州市人民醫院新生兒科，廣東梅州 514031；7.廣州市婦女兒童醫療中心新生兒科，廣東廣州 510120；8.南方醫科大學南方醫院新生兒科，廣東廣州 510515；9.廣東省中山市博愛醫院新生兒科，廣東中山 528400；10.廣東省珠海市婦幼保健院新生兒科，廣東珠海 519001；11.廣東省惠州市中心人民醫院新生兒科，廣東惠州 516001；12.廣東省東莞市婦幼保健院新生兒科，廣東東莞 523002；13.廣東省江門市中心醫院兒科，廣東江門 529000；14.廣東省粵北人民醫院新生兒科，廣東韶關 512026；15.廣東省第二人民醫院兒科，廣東廣州 510317；16.南方醫科大學珠江醫院新生兒科，廣東廣州 510280；17.廣東醫科大學附屬醫院兒童醫學中心，廣東湛江，524001；18.汕頭大學醫學院第二附屬醫院兒科，廣東汕頭 515041；19.暨南大學醫學院附屬東莞醫院兒科，廣東東莞 523900；20.廣東省東莞市人民醫院兒科，廣東東莞 523000；21.中山大學附屬第一醫院新生兒科，廣東廣州 510080；22.汕頭大學醫學院第一附屬醫院新生兒科，廣東汕頭 515041；23.暨南大學附屬第一醫院新生兒科，廣東廣州510630；24.廣東省佛山市南海區人民醫院新生兒科，廣東佛山 528200；25.廣州市花都區人民醫院新生兒科，廣東廣州 510800；26.廣東省肇慶市第一人民醫院兒科，廣東肇慶 526020）

隨著環境-社會因素改變、高齡孕婦增加及輔助生殖技術的廣泛應用，早產兒和雙胎兒的出生率逐年上升。同時，由于圍生醫學和新生兒監護技術的進步，早產兒尤其是極低/超低出生體重兒的救治存活率得到了明顯的改善。然而超未成熟兒（extremely preterm infant，EPI）由于其出生時身體各器官發育極不成熟，生后救治難度大，并發癥多、死亡率高的情況仍然較為嚴峻。既往研究已表明，雙胎妊娠的整體死產率和新生兒死亡率比單胎分別高4倍和5～7倍［1］。在臨床實踐中，基于出生人群的活產雙胎數據對醫療決策是至關重要的，然而目前國內外針對雙胎兒存活情況的研究報道尚少且未集中于EPI［2］。為了解超未成熟雙胎兒的臨床救治現狀和變化趨勢，本研究擬對廣東省26家三級甲等醫院新生兒科入院的雙胎EPI的臨床資料進行分析，旨在分析雙胎EPI的救治現狀和變化趨勢，為雙胎EPI管理提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，研究對象選自于廣東省超未成熟兒與超低出生體重兒研究協作組數據庫。入選標準：（1）胎齡＜28周，同時出生體重＜1 500 g的活產新生兒，且為雙胎兒；（2）新生兒出生及母親孕期資料完整者；（3）入院時間在2008年1月至2017年12月。排除標準：生后發現存在復雜型先天性心臟病［如先天性大動脈扭轉、法洛四聯癥等，不包括動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）和卵圓孔未閉］、遺傳代謝性疾病、嚴重器官發育畸形等。

根據入院年份分為2組，2008年1月至2012年12月入院者為前5年組；2013年1月至2017年12月入院者為后5年組。同時，雙胎中按照出生體重高低分為重嬰和輕嬰。

1.2 資料收集

廣東省26家三級甲等醫院作為協作組單位，采用統一標準對入選對象的相關資料進行調閱、整理，填寫《協作組單位新生兒概況》和《廣東省超未成熟兒、超低出生體重兒臨床多中心研究調查表》，并對其真實性和完整性負責，詳見文獻［3-5］。

1.3 相關定義和診斷標準

（1）新生兒窒息及嚴重程度、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysphasia，BPD）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、PDA、早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、腦室周圍-腦室內出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，P-IVH）、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）與新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）的診斷標準參照《實用新生兒學》第4版［6］。醫 院 內 獲 得 性 感 染（hospital-acquired infection，HAI）的診斷參照醫院感染診斷標準［7］，但由于生后48 h內出現的感染臨床上難以確定是宮內感染還是分娩過程中發生的感染，故本研究中HAI僅限于住院48 h后發生的感染。

（2）出院標準：可自主吸吮進奶；在室溫中體溫穩定；至少7 d內無呼吸暫停及心動過緩發作，并已停止用藥及氧療；體重增長速度達到每天10～30 g/kg，并≥2 000 g。以上4條均達到為治愈，若有1～3條達到者則為好轉，治愈出院和好轉出院的存活者定義為存活。轉院治療或出院時病情均未達到出院標準者，在轉院或出院后1～2個月采用電話形式回訪以確定其是否存活。

（3）不良孕產史指既往出現過自然流產、人工流產/引產、異位妊娠、早產、死胎（含稽留流產）、死產、生后夭折等情形中的一種或幾種；產前感染指母親在分娩前1周內出現急性感染或慢性感染急性發作，主要包括呼吸道、生殖道（含絨毛膜羊膜炎）、泌尿系統、胃腸道等器官局部或全身性感染，不包括各類慢性病毒性肝炎（如乙型肝炎、丙型肝炎）；產前使用糖皮質激素指足療程使用，包括分娩前7 d內使用地塞米松6 mg肌內注射（每12 h 1次，連續使用4次），或倍他米松12 mg靜脈滴注（12 h后重復1次，共2次）［8］。

（4）小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）指新生兒出生體重小于同胎齡兒平均體重的第10百分位數，生長曲線參考Fenton早產兒生長曲線（2013年版）［9］。

（5）雙胎出生體重差異（%）=（重嬰出生體重-輕嬰出生體重）/重嬰出生體重×100%；以雙胎出生體重差異＞15%作為判斷雙胎兒出生體重不一致的標準［10］。

本研究經廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會審查（醫倫審［2017］第071號）。

1.4 統計學分析

使用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。正態分布計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；偏態分布計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用頻數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、趨勢χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕母和新生兒一般情況

26家新生兒重癥監護病房在2008～2017年符合入選標準的雙胎EPI 284對，排除15對（其中復雜型先天性心臟病7對，嚴重先天性畸形8對），余269對EPI納入分析。其中，前5年組有60對，后5年組有209對。后5年組孕母使用輔助生殖技術比例高于前5年組，產前糖皮質激素使用率低于前5年組（P＜0.05），見表1。后5年組雙胎EPI重度窒息發生率、出生頭圍、出生身長低于前5年組（P＜0.05），后5年組雙胎中重嬰、雙胎中輕嬰的重度窒息發生率、出生頭圍低于前5年組（P＜0.05），見表2～3。

表1 兩組孕母一般情況比較

表2 兩組EPI一般情況比較

表3 兩組EPI重、輕嬰出生情況比較

2.2 兩組雙胎EPI存活率比較

2008～2017年269對雙胎EPI共存活265名新生兒，整體存活率為49.3%（265/538）。后5年組雙胎EPI均死亡的比例低于前5年組，且雙胎中重嬰、雙胎中輕嬰后5年組病死率也低于前5年組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組雙胎EPI存活率及比較

2.3 兩組雙胎EPI新生兒住院期間并發癥比較

后5年組雙胎中重嬰NRDS、肺出血、PDA、PVL、P-IVH發生率均低于前5年組，差異有統計學意義（P＜0.05）；后5年組雙胎中輕嬰NRDS、肺出血、PDA、P-IVH發生率低于前5年組（P＜0.05）。后5年組雙胎中重嬰、雙胎中輕嬰BPD發生率和住院總費用均高于前5年組（P＜0.05）。見表5～6。

表5 兩組重嬰新生兒住院情況比較

表6 兩組輕嬰新生兒住院情況比較

3 討論

早產是導致嬰兒死亡和發病的主要原因，而EPI是新生兒死亡的最主要構成人群。世界衛生組織將EPI定義為胎齡＜28周的嬰兒。在全球范圍內，EPI占所有早產的5.2%，胎齡越低，死亡率越高［11］。雖然不同研究報道EPI的存活率差異較大，但據美國國立兒童健康與人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）新生兒研究網絡估計，2000～2011年間約74%EPI能在生后的住院治療中幸存下來［10］。近年來EPI的存活率逐年上升。JAMA發表的對胎齡＜27周早產兒結局的研究表明，活產嬰兒1年存活率從2004～2007年的70%上升到2014～2016年的77%，無任何重大疾病的活產嬰兒存活率從32%上升到38%［12］。

既往研究已表明雙胎妊娠發生新生兒死亡的風險是單胎的7倍［1］。本研究雙胎EPI的存活率（49.3%）低于國外文獻中發表的總體人群數據［13］，一定程度上與總體人群包括單雙胎有關。其次，也與2007～2015年11個國家參與的協作網數據［14］中超早雙胎兒86.8%的存活率相差較遠，表明我國診療技術與國外仍存在差距。另外，近年來雙胎EPI的存活率亦逐年上升。一項對2005～2013年美國雙胎兒的人口學調查結果顯示，在780 315例非畸形雙胎活產兒中，2013年胎齡23周雙胎的新生兒死亡率比2005年低12%，胎齡24周的雙胎降低了14%［15］。這與本研究結果相一致，后5年組娩出的活產雙胎EPI的病死率（包括死亡1個或2個）均明顯低于前5年組，且重嬰和輕嬰的病死率均下降，提示隨著年份的推移，雙胎EPI的救治成功率逐漸提高。因此對此類EPI母親的圍生期管理和預后咨詢，需要更加積極［16］。

“不成熟”為EPI的主要死因，同時引發一系列肺部疾病，包括NRDS和BPD。BPD的高發生率從胎齡22周嬰兒的88%到胎齡28周嬰兒的24%不等［11］。NEC在EPI中的發生率可高達10%［17］。除此之外，P-IVH和PVL亦是EPI的常見并發癥。Payne等［18］在2006～2008年的一項研究報告顯示，31%的胎齡＜27周嬰兒會發生P-IVH。PDA在胎齡22～28周嬰兒中的發生率為32%～60%，且與P-IVH、BPD和死亡相關［11，18-20］。國內報道EPI的肺出血發生率為7%～26%［21］。美國一項針對8 515例存活時間＞12 h的EPI的研究表明，早期并發癥發生率為RDS 93%，ROP 59%，BPD 42%，晚期敗血癥36%，P-IVH 32%，NEC 11%，PVL 3%［13］；另一項來自日本的研究顯示，在1 057例胎齡22～25周的EPI中，并發癥發生率為RDS 76.8%，BPD 33.4%，需治療的ROP 30.1%，敗血癥19.6%，Ⅲ～Ⅳ度P-IVH 16.0%，PVL 4.5%，NEC 4.0%［22］。本研究顯示，在2008～2017年間雙胎EPI中重嬰相關疾病的發生率分別為NRDS 92.2%，BPD 79.8%，ROP 47.2%，P-IVH 45.9%，PDA 35.8%，肺出血27.1%，NEC 10.0%；輕嬰分別為NRDS 91.0%，ROP 48.9%，BPD 82.2%，P-IVH 42.6%，PDA 36.8%，肺出血26.5%，NEC 11.7%。各并發癥發生率與2010年報道的美國數據［13］相當，略高于2013年報道的日本數據［22］。

Rysavy等［23］發現，不同研究機構間胎齡26周前娩出早產兒存活率的差異有78%歸因于出生后不同的治療和干預措施（如氣管插管、機械通氣）。同時，本研究中后5年組娩出的EPI無論重嬰還是輕嬰，其發生重度窒息、肺出血、PDA、P-IVH、BPD的比例均較前5年組明顯下降，輕嬰的NRDS發生率顯著下降，重嬰具有下降趨勢，提示我們進行積極的呼吸支持、預防出血、關閉動脈導管、腦保護等治療起到了一定的療效。本研究結果提示廣東地區三級甲等醫院的EPI具有與國外相當水平的并發癥發生，但存活率較低。值得注意的是，后5年組BPD發生率較前5年組明顯增加。而BPD是導致1歲內嬰兒死亡的重要病因，影響了超過50%的超早產嬰兒［24］。因此存活率低可能與BPD發生增加有關，未來對雙胎妊娠應在產前積極行胎兒監測，選擇合適分娩時機［25］，高危人群產前合理應用糖皮質激素促胎肺成熟［26］；產后合理用氧，及時應用肺表面活性物質治療NRDS，盡可能縮短機械通氣時間，減少肺損傷導致的BPD，并注重BPD進行性發展階段的呼吸管理［27］，以期降低新生兒病死率。

本研究存在不足之處。首先，2008～2012年的雙胎EPI數量較少且數據完整性欠佳，可能對統計結果造成一定影響；其次，不同研究機構間的診療手段仍存在差異，無法量化其對EPI預后造成的影響。另外，受到研究設計的限制，我們未對定義為好轉的對象進行電話隨訪。因此在后續的研究中，我們將進一步延長病例采集的年限，擴大參與研究單位的數量，采用前瞻性試驗設計，以期獲得更多有價值的結果。

綜上所述，廣東省26家三級甲等醫院入院的胎齡＜28周超未成熟雙胎兒的存活率顯著上升，且雙胎內無論是重嬰還是輕嬰，發生重度窒息、肺出血、PDA、P-IVH的比例均明顯下降，而發生BPD比例增加。由此可見，隨著產前診斷、產科、新生兒科等醫學診療水平提升，新生兒不良救治結局得以改善。但針對雙胎妊娠的特殊性，現有孕期管理指導仍不明確［28］，迫切需要更多的孕期評估監測、常見并發癥管理及多學科協作來指導臨床實踐。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。