布地奈德聯合肺表面活性物質氣管內給藥預防支氣管肺發(fā)育不良的前瞻性隨機對照研究

劉萌萌 吉玲 董夢園 朱逍帆 王慧娟

（鄭州大學第三附屬醫(yī)院新生兒科，河南鄭州 450052）

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒慢性肺功能不全的階段性表現，可導致遠期呼吸系統(tǒng)及神經系統(tǒng)發(fā)育不良結局［1-2］，是早產兒后續(xù)易患呼吸系統(tǒng)疾病的重要原因［3］。隨著我國新生兒救治技術的提升，早產兒存活率提高，BPD的發(fā)生率也有所上升［4-5］。肺部發(fā)育不成熟、急性炎性損傷及損傷后異常修復是造成BPD的關鍵環(huán)節(jié)［6］。目前BPD尚無特效防治方法。糖皮質激素由于其強大的抗炎作用，在其防治過程中備受關注。但全身應用激素存在如高血糖、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、肥厚型心肌病和遠期神經系統(tǒng)發(fā)育障礙等嚴重并發(fā)癥問題［7］，而霧化吸入又因新生兒潮氣量、肺活量及功能殘氣量低且呼吸周期短等特有呼吸特點，實施操作難度較大，約有40%的藥物顆粒存在于口咽部及大氣道［8］，藥物生物利用度較低，無法達到理想治療效果。補充外源性肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）是治療新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）的常規(guī)手段［9］。PS被注入氣管內后，在肺表面梯度張力的作用下迅速擴散，這種拖曳力有助于藥物彌散，實現布地奈德小劑量精準用藥。有實驗已證明在目前推薦的PS劑量下，PS/布地奈德混懸劑的生化特性是穩(wěn)定的［10］。氣管內給藥可能成為一個治療效果更好、更為安全的糖皮質激素給藥途徑。目前有關于布地奈德聯合PS氣管內給藥預防BPD的臨床研究較少，且沒有具體的使用次數、劑量及給藥組合方式等臨床經驗可供參考。本研究采用前瞻性隨機對照試驗設計，探討早產兒布地奈德聯合PS氣管內給藥預防BPD的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2021年1～7月我院NICU收治胎齡＜32周且出生體重＜1 500 g的BPD高?；純簽檠芯繉ο?，共122例。男65例，女57例。納入標準：（1）生后24 h入院；（2）診斷為NRDS；（3）出生后4 h需要呼吸支持且應用PS。排除標準：（1）嚴重先天畸形和除外房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的致死性心肺疾?。唬?）先天性遺傳代謝病及免疫缺陷?。唬?）早期因低血壓、低血糖等靜脈使用糖皮質激素；（4）患兒家長放棄治療。該研究已獲得患兒家長知情同意及我院倫理委員會批準（2021-096-01）。

1.2 分組

按照入院時間排序編號，采用隨機數字表法隨機分成觀察組（n=60）和常規(guī)組（n=62）。

1.3 試驗方法

觀察組給予PS（首劑200 mg/kg，第2、3次劑量100 mg/kg）（意大利凱西制藥公司，注冊證號H20181201）治療的同時加入布地奈德（0.25 mg/kg）（阿斯利康制藥公司，注冊證號H20140475），常規(guī)組僅給予PS（劑量同觀察組）治療。用藥次數根據患兒病情評估進行選擇。比較兩組不同時間點氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）及氧合指數（oxygenation index，OI）、氧療情況、BPD發(fā)生率及嚴重程度、并發(fā)癥［高血糖、NEC、顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）、PDA、敗血癥、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、腦室周圍白質軟化癥（periventricular leukomalacia，PVL）、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）］發(fā)生率、糾正胎齡40周潮氣呼吸肺功能。

1.4 評估標準

BPD診斷標準：胎齡＜32周的早產兒，伴有影像學證實的持續(xù)性肺實質病變，糾正胎齡36周時至少連續(xù)3 d需要以下呼吸支持和FiO2才能維持氧飽和度0.90～0.95。分級標準：（1）I度采用FiO2為0.21的經鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）、無創(chuàng)間歇正壓通氣 （noninvasive intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）和流量≥3 L/min的鼻導管通氣；FiO2為0.22～0.29的流量1～＜3 L/min的鼻導管或頭罩吸氧；FiO2為0.22～0.70的流量＜1 L/min的鼻導管通氣；（2）Ⅱ度采用FiO2為0.21的有創(chuàng)間歇正壓通氣 （invasive intermittent positive pressure ventilation，IPPV）；FiO2為0.22～0.29的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導管通氣；FiO2≥0.30的流量1～＜3 L/min的鼻導管或頭罩吸氧；FiO2＞0.70的流量＜1 L/min的鼻導管通氣；（3）Ⅲ度采用FiO2＞0.21的IPPV；FiO2≥0.30的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導管通氣；（4）ⅢA度因持續(xù)性肺實質疾病和呼吸衰竭而早期死亡（14日齡至糾正胎齡36周內），排除因NEC、重度腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、敗血癥等其他原因死亡者。

1.5 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患兒出生體重、胎齡、年齡、性別、出生方式，胎膜早破、羊水污染、母親產前已用激素、母親妊娠高血壓比例，Apgar評分、NRDS嚴重程度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組PS應用次數、用氧情況、BPD發(fā)生率及嚴重程度情況

觀察組PS重復應用次數較常規(guī)組少，有創(chuàng)通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、呼吸機使用時間、氧療總時間較常規(guī)組短，BPD發(fā)生率及BPD嚴重程度較常規(guī)組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組鼻導管吸氧時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組PS應用次數、用氧情況、BPD發(fā)生率及嚴重程度比較

2.3 兩組給藥前后不同時間點PO2、FiO2及OI值比較

兩組給藥后24 h、48 h、3 d、7 d及21 d FiO2值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而給藥前、給藥后6 h、14 d及28 d FiO2值，給藥前后不同時間點的PO2及OI值在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 （續(xù)）

表3 兩組治療前后不同時間點PO2、FiO2及OI值比較 ［M（P 25，P 75）］

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組間高血糖、NEC、ICH、PDA、敗血癥、ROP、PVL、PPHN等并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.5 兩組糾正胎齡40周潮氣呼吸肺功能情況

兩組間潮氣呼吸肺功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組糾正胎齡40周潮氣呼吸肺功能比較 （±s）

表5 兩組糾正胎齡40周潮氣呼吸肺功能比較 （±s）

組別常規(guī)組觀察組t值P值n 12 16潮氣量(mL/kg)6.8±0.8 6.8±1.4 0.031 0.977呼吸頻率(次/min)57±7 51±10-0.504 0.649吸氣時間(s)0.52±0.05 0.52±0.13 0.018 0.987呼氣時間(s)0.63±0.07 0.68±0.10 0.653 0.561吸呼比0.86±0.11 0.77±0.76-1.125 0.342達峰時間比(%)24±5 26±10-0.746 0.510達峰容積比(%)29±5 30±7-0.727 0.520

3 討論

本研究結果顯示，與常規(guī)組相比，觀察組PS重復用藥次數減少；但給藥后PO2及OI值差異無統(tǒng)計學意義，這可能與醫(yī)務人員采集血樣技術存在差異及樣本量偏少相關。觀察組給藥后24 h、48 h、3 d、7 d及21 d的FiO2值低于常規(guī)組，同時較常規(guī)組縮短了有創(chuàng)通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、呼吸機使用時間、氧療總時間，降低了BPD發(fā)生率及嚴重程度。多項基礎研究表明布地奈德治療能夠修復受損肺泡Ⅱ型上皮細胞，有效增加肺表面活性蛋白表達，多層次調節(jié)呼吸道炎癥［11］。有研究發(fā)現PS對肺損傷也有抗炎作用。這說明PS和布地奈德的聯合使用在抗炎方面可能有協(xié)同作用。已有多個動物實驗研究探討以0.9%氯化鈉溶液或PS作為載體，氣管內滴注布地奈德這一新型給藥方式的治療效果［12-14］，結果發(fā)現，與0.9%氯化鈉溶液相比，PS促使布地奈德更均勻、有效地分布在遠端細支氣管和肺泡腔內，從而更高效地發(fā)揮作用。本課題組前期研究發(fā)現兩組短期（1.5 h和4 h）內抗炎效果并沒有顯著差異，觀察組在相對較長的觀察時間（6 h和24 h）里氧合和肺部病理情況得到更好地改善。有研究測得80%的布地奈德在肺內停留8 h，5%～10%的抗炎作用甚至長達7 d，在用藥后12 h、3～5 d、7～8 d氣管內炎癥因子水平明顯降低，氣道炎癥明顯減輕，使得拔管時間提前7～14 d［8，15-16］。這都表明聯合給藥可能有更持久的肺部抗炎作用。國內外多項臨床研究顯示布地奈德聯合PS（每50～200 mg/kg PS中加入0.25 mg/kg布地奈德）治療對于預防BPD發(fā)生是有效的［8，15-21］。但楊波等［22］研究顯示兩組BPD發(fā)生率及嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義，可能與該試驗入組患兒胎齡較大、出生體重較重有關。多項研究顯示胎齡及出生體重是影響B(tài)PD發(fā)生的高危因素［5，23-24］。這也說明了BPD發(fā)生的可能性越大，BPD高危兒從布地奈德聯合PS的治療中獲益越明顯［25］。

本研究未發(fā)現觀察組有增加高血糖、NEC、ICH、PDA、敗血癥等并發(fā)癥的風險。有研究發(fā)現，與單用PS相比，聯合布地奈德治療方案能夠改善心臟功能，穩(wěn)定腦血流變化，減少腦損傷發(fā)生［25-26］。2010年的一項研究使用聯合給藥治療NRDS，并追蹤隨訪2～3年，未發(fā)現生長發(fā)育及神經認知功能有任何改變［27］。

潮氣呼吸肺功能有助于預測早產兒發(fā)生遠期不良呼吸結局，便于進行針對性家庭健康管理。達峰時間比和達峰容積比是反映氣道阻塞的重要指標，比值越低，阻塞越重。多項隨訪研究中發(fā)現，早產兒的氣道發(fā)育較足月兒差，胎齡越小，潮氣呼吸肺功能受限越明顯［28-30］。本研究追蹤糾正胎齡40周潮氣呼吸肺功能情況，結果提示兩組均存在阻塞性病變，常規(guī)組的達峰時間比和達峰容積比較觀察組更低，提示聯合用藥方案可能減輕炎癥損傷程度，改善肺組織發(fā)育情況，利于肺部轉歸，但兩組指標差異均無統(tǒng)計學意義，考慮與兩組患兒失訪率高、樣本量少相關。

本研究參考《中國新生兒肺表面活性物質臨床應用專家共識（2021版）》［9］推薦PS劑量及次數，采用前瞻性隨機對照設計，更符合臨床實際應用情況，減少選擇性偏倚，增加試驗結果可靠性，但仍存在一些局限性，如樣本量有限，屬于單中心研究，失訪率較高，需要更多臨床數據，并長期動態(tài)監(jiān)測肺功能及追蹤隨訪神經系統(tǒng)發(fā)育情況，以進行進一步評價。

綜上所述，布地奈德聯合PS氣管內給藥方案治療BPD高危兒可以減少PS使用次數，改善用藥后較長時間內的FiO2值，縮短呼吸支持時間，減少BPD發(fā)生率，減輕BPD嚴重程度，不增加糖皮質激素相關并發(fā)癥發(fā)生率，可考慮在臨床上推廣使用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突關系。