西藥治療的基礎上聯合化瘀溫膽湯輔治穩定性冠心病的臨床療效觀察

姚帥，田苗，曹麗娟，韓宇博，張福利

(黑龍江中醫藥大學，1.臨床醫學院；2.基礎醫學院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.齊齊哈爾市中醫醫院心內科，黑龍江 齊齊哈爾 161005；4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心內科，黑龍江 哈爾濱 150040)

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化、功能性改變及各種因素引發的心臟病的統稱，一般臨床分為穩定性、急性綜合癥及特殊類型冠心病，其中穩定性冠心病最為常見。穩定性冠心病可造成至少一支主要分支管>50 %狹窄，當心肌負荷增加時，冠狀血流無法滿足心肌血氧消耗，則可誘發心絞痛等臨床表現[1]。目前，西醫治療主要采用β受體阻滯劑結合硝酸酯類或結合鈣拮抗劑等，其在改善血流動力學方面效果顯著[2]。但西藥治療只能暫時緩解心絞痛等臨床癥狀，尚不能延緩病情進展，使心肌恢復健康狀態。近年來穩定性冠心病發病率及死亡率逐年上升，炎癥反應及血管內皮功能紊亂可誘導并促進穩定性斑塊向不穩定性斑塊進展，進而引發急性冠脈事件[3-4]。現代中醫認為冠心病與機體痰濕瘀積有關，通過調節機體水液代謝能力，祛痰濕、活氣血，可改善冠心病心絞痛癥狀，有助于延緩疾病進程[5]。本研究擬探討化瘀溫膽湯輔助西藥治療對穩定性冠心病患者炎性因子及內皮因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2019年11月齊齊哈爾市中醫醫院和黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院收治的符合納入標準的90例穩定性冠心病患者為研究對象，按不同治療方式分為研究組和對照組，每組各45例。納入標準：(1)符合中醫《冠心病穩定型心絞痛中醫診療專家共識》中痰濁血瘀證的診斷標準[6]：主癥為胸悶或胸悶如窒，胸痛甚者痛引肩背，氣短喘促；次癥為心悸心煩，形體肥胖，痰多且粘稠，大便黏膩不爽或便秘；舌象為舌體胖大，舌苔白膩或黃白膩，舌質紫黯，或有瘀斑、瘀點；脈象為脈弦或弦滑或弦澀。如出現不少于3項的主證和次癥，或合并不少于兩項次癥者，參照舌脈，即可診斷；(2)符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》相關診斷標準[7]；(3)符合加拿大心血管協會(Canadian cardiovascular society，CSS)心絞痛嚴重程度分級的I-II級患者；(4)患者及家屬均知情并同意。排除標準：(1)合并嚴重循環系統疾病者；(2)合并心、肺、肝、腎嚴重功能不全者；(3)對實驗藥物過敏者；(4)臨床資料不全或依從性差者。兩組患者性別、年齡、BMI、病程、同患多病等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組采用單硝酸異山梨酯片(北京京豐制藥集團有限公司)20 mg，口服2次/d；立普妥(輝瑞制藥有限公司)10 mg ，口服1次/d；阿司匹林(美國拜耳)100 mg，睡前口服1次，連續服用28 d。若心絞痛發作可舌下含服0.5 mg硝酸甘油緩解。研究組在對照組的基礎上，加用化瘀溫膽湯治療，化瘀溫膽湯方劑配伍：法半夏10 g、枳實10 g、陳皮15 g、竹茹10 g、酒芍15 g、丹參 15 g、茯苓75 g、黃芩7.5 g、澤瀉10 g、生姜5 g、甘草5 g、大棗5 g。加水煎熬，取煎劑2.100 L，2次/日，150 mL/次，7 d為1個療程，連續服用4個療程。

1.2.2 觀察指標 (1)治療前檢測血常規，采集治療前及治療后空腹靜脈血5 mL，置于低溫離心機(日本日立公司)上，以3 500 rpm離心10 min，分離上清液置于-80 ℃保存待測。(2)免疫比濁法檢測血清超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，嚴格按照說明書進行操作。(3)酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢驗血清一氧化氮(NO)和血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。(4)流式細胞儀(貝克曼庫爾特)檢驗血小板凝聚率(platelet aggregation ratio，PAR)，嚴格按照說明書進行操作。(5)電泳法檢測患者高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)水平，嚴格按照說明書進行操作。(6)觀察兩組患者心電圖情況，記錄治療前后患者心絞痛發作次數及持續時長，不良反應發生情況。(7)出院后隨訪1年，觀察兩組患者不良急性事件發生情況，發生死亡、發生急性心肌梗死等惡性心臟疾病為隨訪終點。

1.3 療效評定

參考《穩定性冠心病診斷與治療指南》中的相關療效評定標準[6]：(1)顯效：心電恢復正常，靜息狀態ST段回升>0.1 mV，T波倒置幅度變淺或直立，心絞痛等癥狀消失；(2)有效：心電圖明顯改善、心絞痛次數明顯降低且持續時間變短；(3)無效：心電圖及心絞痛癥狀無明顯變化，且可能有惡化傾向。總有效率=(顯效病例+有效病例)/總病例數×100%

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 治療前后心絞痛情況及療效比較

治療前，兩組患者心絞痛日發3～4次，約10 min/次，且心前區榨壓感較明顯，痛引及肩膀，疼痛難忍。治療后，兩組患者心絞痛頻率及發作持續時間均降低，其中研究組已無心絞痛癥狀，對照組心絞痛隔天發作一次，且每次發作5 min后可自行緩解；研究組共有23例顯效，19例有效，3例無效；對照組12例顯效，24例有效，9例無效，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后療效比較[n(%)]

2.2 治療過程中不良反應發生情況比較

治療過程中研究組發生惡心1例(2.22%)，對照組不良反應發生13例(28.89%)，包括惡心4例、低血壓2例、胃痛3例、頭痛3例和皮疹1例。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療過程中不良反應發生情況比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后各血清指標水平比較

治療前，研究組和對照組血清指標水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組血清hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于治療前，血清NO、HDL-C則高于治療前，(P<0.05)；治療后，研究組血清hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，血清NO、HDL-C則高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清各指標水平比較

2.4 隨訪不良事件發生情況比較

兩組患者出院后隨訪1年不良事件發生情況，剔除對照組失訪2例。研究組發生急性事件3例，死亡事件1例，不良發生率為8.89%；對照組發生急性事件7例，死亡事件4例，不良發生率為24.44%，組間差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

3 討論

穩定性冠心病患者心絞痛主要由于冠狀動脈供血不足，以致心肌缺血缺氧而引發的急性胸痛或胸部不適。長期不良飲食及生活習慣，使血管內皮損傷，膽固醇、脂肪等在脈管內沉積，因而逐漸形成斑塊。穩定性斑塊可使脈管狹窄或逐漸硬化，不穩定斑塊則可能裂解成碎片或形成凝塊隨血液流動。當脈管極限狹窄或被斑塊阻塞，即誘發心絞痛，甚至導致心肌梗死等惡心事件的發生。斑塊的形成與血粘稠度升高、血管內皮受損、血小板凝聚等因素有關[8-10]。穩定性冠心病在中醫學中屬于“胸痹”“心痛”范疇，中醫認為本病的發生與濕、痰等外邪由心入絡，引發血瘀而阻塞心脈相關，久病入絡，絡脈瘀阻則可進一步阻滯氣機加重痰、瘀的形成，病程纏綿而不易痊愈[11]。本研究治療胸痹兼顧濕、痰、瘀三方面，在古方《三因方》[12]溫膽湯的基礎上加減化裁成化瘀溫膽湯，方中取溫膽湯之“分消走泄”法以祛三焦濕熱，另加苦寒之黃芩除濕熱并重之證，兼取方中二陳湯(陳皮、半夏、茯苓、甘草)祛濕又祛痰之妙用。方中填加澤瀉，可清熱滲濕以降濁；加丹參“入心包絡破瘀”；加白芍(酒炙)，借助酒之升提之力，引藥上行，可發揮養血止痛之功，兼以祛瘀活血通絡之能，血絡通達則心脈得以濡養，而痹痛消失矣。本研究在西藥的治療基礎上加用化瘀溫膽湯輔助治療穩定性冠心病，結果顯示，兩組患者經28 d治療后與治療前相比癥狀均有所改善，且研究組的改善程度優于對照組(P<0.05)；研究組總有效率高于對照組(93.33%vs.80.00%，P<0.05)；在治療過程中，研究組不良反應發生率低于對照組(2.22%vs.28.89%，P<0.05)。兩組患者出院后隨訪1年發現，對照組患者不良事件發生率24.44%(11/45)高于研究組(2.44%vs.8.89%，P<0.05)。

HDL-C及LDL-C均是冠心病發生及預后的主要影響因素，HDL-C每升高1.00 mmol/L，冠心病的發生風險可降低55.2%[13]。HDL通過接受并將動脈壁細胞內過剩的膽固醇轉運至肝臟再循環，或以膽酸的形式排泄，而發揮抗動脈粥樣硬化的作用，該過程被稱為膽固醇外流能力[14]。SAA是一種急性時相蛋白，可置換炎癥期間HDL中的載脂蛋白A1，進而降低HDL的膽固醇外流能力，促進動脈壁細胞內膽固醇的堆積，加速斑塊形成[15]。此外，被SAA重塑的HDL與巨噬細胞的親和力增加，可通過巨噬細胞的轉運作用進入脂質斑塊內部，使斑塊內部軟化，穩定性降低，以致加速不穩定斑塊的形成。 當心肌組織受損或壞死后，單核巨噬細胞和泡沫細胞被激活并大量釋放hs-CRP等炎性因子，放大炎性反應[16-17]，影響內皮細胞表型，造成內皮損傷，進而促進穩定性斑塊向不穩定性斑塊進展。NO可維持血管保持正常舒張狀態，當動脈粥樣硬化后，由于血流變慢，NO分泌減少使進入血小板中抑制鳥苷酸環化酶活性的能力降低，間接促進血管痙攣，加重冠狀動脈狹窄及血小板貼壁黏附[18]。與此同時，炎性因子通過損傷血管內皮，抑制NO的分泌，間接上調血管黏附因子的表達水平，進而使黏附在血管內壁上的白細胞深入內皮層，分化并釋放更多炎性因子，正向促進了動脈斑塊形成及裂解的惡性循環[19]。本研究中，治療前，兩組患者血清hs-CRP、ON、PAR、血管淀粉樣蛋白A及HDL-C、LDL-C水平無明顯差異；治療后，研究組hs-CRP、SAA、PAR、LDL-C均低于治療前且低于對照組(P<0.05)，而血清NO、HDL-C高于治療前且高于對照組(P<0.05)。提示在西藥治療基礎上加用化瘀溫膽湯可降低機體的炎性反應，促進NO表達，恢復血管內皮功能；還通過降低LDL-C及SAA水平，上調HDL-C水平，達到降血脂作用并間接促進HDL膽固醇外流，降低動脈血管內斑塊的形成及裂解；通過下調PAR，降低血栓的形成，繼而降低心絞痛的發生率。

綜上所述，在西藥基礎上聯合使用化瘀溫膽湯對穩定性冠心病患者輔治效果較明顯，且安全性高，預后不良事件發生率低，可考慮作為臨床輔助用藥推廣使用。