阿立哌唑聯(lián)合團(tuán)體歸因治療對(duì)精神分裂癥患者陰性癥狀與認(rèn)知功能的影響

朱佳紅，蔣鴻青，林愛(ài)紅

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心臨床七科，上海 201108)

精神分裂癥是臨床常見(jiàn)的精神障礙，隨著病情進(jìn)展，部分患者會(huì)趨向精神衰退，出現(xiàn)情感淡漠、思維貧乏、意志減退及社交興趣缺乏等明顯的陰性癥狀，嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。目前，精神分裂癥仍以藥物治療為主，藥物治療能夠較好地改善患者陽(yáng)性癥狀，但即便應(yīng)用非典型抗精神病藥物對(duì)于陰性癥狀的療效仍欠佳[2]。團(tuán)體歸因治療(attributional retraining group therapy，ARGT)作為認(rèn)知行為療法(cognitive behavioural therapy，CBT)領(lǐng)域的心理療法之一，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)訓(xùn)練程序，改變不適應(yīng)歸因方式，形成積極歸因傾向，調(diào)節(jié)患者情緒，改變其行為，從而促使陰性癥狀好轉(zhuǎn)，使患者積極參與社交[3]。團(tuán)體心理治療可有效緩解精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀[4-5]，但關(guān)于其對(duì)陰性癥狀及認(rèn)知功能影響的報(bào)道尚少，仍需臨床實(shí)踐來(lái)驗(yàn)證。因此，本研究采用ARGT聯(lián)合非經(jīng)典抗精神病藥物阿立哌唑治療精神分裂癥，觀察其對(duì)患者陰性癥狀及認(rèn)知功能的影響，并探討可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究。選取2020年1月至2020年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心160例接受治療的慢性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(Chinese classification of mental disorders version 3，CCMD-3)[6]中有關(guān)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～45歲；(3)病程>2年；(4)陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重軀體疾病者；(2)既往有顱腦外傷史者；(3)伴其他精神障礙或認(rèn)知損傷者；(4)有酒精或藥物依賴史者；(5)處于妊娠期或哺乳期。根據(jù)干預(yù)方法不同將患者分為對(duì)照組(n=80)與觀察組(n=80)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理審批，所有患者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 予以阿立哌唑(浙江大冢制藥有限公司)口服治療，劑量初始設(shè)為5 mg/d，之后劑量根據(jù)個(gè)體耐受情況逐漸增大，每3～5 d增加5 mg/d，每天兩次，最大劑量控制在30 mg/d以內(nèi)，療程為12周。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加ARGT治療，按照模塊化操作程序進(jìn)行，每周1次，每次90 min，共8次。見(jiàn)表2。由兩名注冊(cè)心理咨詢師共同實(shí)施，并有具備心理治療經(jīng)驗(yàn)的助理治療師協(xié)同，負(fù)責(zé)整理記錄治療過(guò)程。

表2 ARGT基本內(nèi)容

1.3 觀察指標(biāo)

(1)精神癥狀：采用PANSS量表[7]進(jìn)行評(píng)定，得分越高說(shuō)明患者癥狀越嚴(yán)重，治療前及治療12周末各進(jìn)行1次；(2)認(rèn)知功能：采用持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(continuous performance test，CPT)[8]、連線測(cè)驗(yàn)A(trail making test A，TMTA)[9]及數(shù)字符號(hào)編碼測(cè)驗(yàn)(digit symbol test，DCST)[10]評(píng)估患者認(rèn)知功能，治療前及治療12周末各進(jìn)行1次；(3)血清學(xué)指標(biāo)：治療前及治療12周末采集患者肘靜脈血5 mL，離心分離留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)磷酸化雷帕霉素靶蛋白(phos-phorylated mammalian target of rapamycin，p-mTOR)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)(美國(guó)Merck Milli-pore公司試劑盒)及核心蛋白多糖水平(北京天海益康科技有限公司)；(4)不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)PANSS評(píng)分減分率進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[11]。PANSS評(píng)分減分率>75%，判定為痊愈；PANSS評(píng)分減分率為50%～75%，判定為顯著進(jìn)步；PANSS評(píng)分減分率30%～49%，判定為進(jìn)步；PANSS評(píng)分減分率不足30%，判定為無(wú)效。將痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合計(jì)為總有效，PANSS減分率=(PANSS評(píng)分治療前-PANSS評(píng)分治療后)/PANSS評(píng)分治療前×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的治療總有效率(93.75%)高于對(duì)照組(78.75%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組PANSS評(píng)分比較

治療前兩組PANSS評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組陰性癥狀評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組陽(yáng)性癥狀、一般病理評(píng)分及總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后PANSS各項(xiàng)評(píng)分及總分相比治療前均明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組PANSS評(píng)分比較

2.3 認(rèn)知功能

治療前，兩組CPT均值、DCST評(píng)分及TMTA時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CPT均值、DCST評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，TMTA時(shí)間相比對(duì)照組縮短(P<0.05)；兩組治療后CPT均值、DCST評(píng)分相比治療前均提高(P<0.05)，TMTA時(shí)間相比治療前均縮短(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較

2.4 血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平

治療前兩組血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清p-mTOR低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-10及核心蛋白多糖水平高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組治療后血清p-mTOR相比治療前降低，IL-10及核心蛋白多糖水平相比治療前增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平比較

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其核心癥狀包括陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀及認(rèn)知損害等，其中陰性癥狀與長(zhǎng)期預(yù)后緊密關(guān)聯(lián)，是治療的關(guān)鍵與難點(diǎn)。藥物治療難以緩解精神分裂癥陰性癥狀，除了患者治療依從性差有關(guān)外，還可能是藥物無(wú)法糾正患者存在的認(rèn)知歪曲，從而致使病情無(wú)法好轉(zhuǎn)，陰性癥狀持續(xù)存在并加重[12]。因此，探尋新的治療方式，有效改善患者陰性癥狀，顯得至關(guān)重要。歸因指將行為形成或事件發(fā)生歸屬于某種原因。歸因方式指?jìng)€(gè)體所具備的歸因認(rèn)知方式及隨之伴隨的特有歸因傾向。本研究在藥物治療基礎(chǔ)上，通過(guò)改變歸因方式來(lái)促進(jìn)精神分裂癥患者陰性癥狀的改善，提高療效，加快恢復(fù)。

本研究顯示，治療后，兩組治療總有效率及陽(yáng)性癥狀評(píng)分等對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組陰性癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照組，表明ARGT治療能夠更好改善患者陰性癥狀，這與吳曉優(yōu)等[13]研究結(jié)論一致。通過(guò)歸因訓(xùn)練，患者逐漸將積極生活事件歸因于內(nèi)部、穩(wěn)定原因，而將消極生活事件歸因?yàn)橥獠俊⒉环€(wěn)定原因。由于認(rèn)知發(fā)生正向改變，患者生活態(tài)度也表現(xiàn)得積極向上，更愿意參加社會(huì)交往活動(dòng)。在歸因訓(xùn)練中，患者不斷地對(duì)行為結(jié)果予以歸因，歸因后產(chǎn)生相應(yīng)的情緒反應(yīng)及行為意向，并不斷重復(fù)進(jìn)入下一輪歸因，如此反復(fù)循環(huán)，最終促使患者陰性癥狀好轉(zhuǎn)。既往研究[14]表明，非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥療效確切，但對(duì)于病情反復(fù)而引起的陰性癥狀療效欠佳，難以恢復(fù)患者社會(huì)功能。本研究證實(shí)非典型抗精神病藥物阿立哌唑?qū)τ诰穹至寻Y療效較好，聯(lián)合ARGT治療可提高對(duì)陰性癥狀的改善作用，充分體現(xiàn)了歸因訓(xùn)練的優(yōu)勢(shì)。

本研究還顯示，觀察組治療后CPT均值、DCST評(píng)分高于對(duì)照組，TMTA時(shí)間相比對(duì)照組縮短，表明ARGT聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥，能夠改善患者認(rèn)知功能，與石銀燕等[15]研究相符，這可能是由于通過(guò)歸因訓(xùn)練，幫助患者認(rèn)識(shí)情緒，識(shí)別不適應(yīng)歸因，重建歸因，應(yīng)用新的歸因方式解釋生活事件，由此產(chǎn)生自尊及情緒變化，促使形成積極態(tài)度，提高主觀能動(dòng)性，從而促進(jìn)認(rèn)知功能的改善。此外，本研究ARGT的治療療效與以往很多認(rèn)知心理治療研究[16-17]結(jié)果基本一致。

神經(jīng)免疫異常時(shí)精神分裂癥重要的[18]。雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路障礙不僅會(huì)影響突觸形成、神經(jīng)可塑性相關(guān)蛋白合成，還在神經(jīng)元免疫反應(yīng)和IL-10的抗炎反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。mTOR與精神分裂癥等精神疾病的病理過(guò)程密切相關(guān)[19]。mTOR激活后形成的p-mTOR，會(huì)引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3水平下調(diào)，使得IL-10釋放受到抑制。而IL-10作為一種抗炎因子，具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠減輕神經(jīng)退化，且其表達(dá)水平與治療療效密切相關(guān)[20]。p-mTOR水平與精神分裂癥患者陰性癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，而IL-10水平與陰性癥狀呈負(fù)相關(guān)[21]。核心蛋白多糖作為一種小分子蛋白聚糖，能夠通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β而拮抗細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶，從而參與疾病的發(fā)生。精神分裂癥患者血清核心蛋白多糖水平降低，且與臨床癥狀與認(rèn)知功能相關(guān)[22]。由上述分析可知，檢測(cè)血清p-mTOR、IL-10、核心蛋白多糖水平對(duì)于精神分裂癥治療療效評(píng)價(jià)有著重要意義。本研究顯示，觀察組治療后p-mTOR水平低于對(duì)照組，IL-10及核心蛋白多糖水平高于對(duì)照組，提示下調(diào)p-mTOR水平及上調(diào)L-10及核心蛋白多糖水平可能是ARGT聯(lián)合阿立哌唑更好地改善精神分裂癥患者陰性癥狀及認(rèn)知功能的重要機(jī)制之一。

綜上，阿立哌唑聯(lián)合ARGT治療精神分裂癥的臨床療效較顯著，可更好地改善陰性癥狀及認(rèn)知功能，降低p-mTOR表達(dá)及升高IL-10、核心蛋白多糖表達(dá)可能是相關(guān)作用機(jī)制之一。ARGT作為一種CBT領(lǐng)域的心理療法，可作為臨床綜合治療的重要組成部分。但本研究也存在一定的局限性，譬如，觀察時(shí)間短，尚不清楚ARGT的長(zhǎng)期治療作用；樣本量較小，其真實(shí)性及準(zhǔn)確性仍需要大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。