神經注射治療術聯合益氣活血止痛湯治療帶狀皰疹后遺神經痛的療效及其對Th17/Treg細胞平衡和炎癥因子的影響

尤興正

(鞍鋼集團公司總醫院疼痛科，遼寧 鞍山 114000)

帶狀皰疹后遺神經痛(post-herpetic neuralgia，PHN)為帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)常見并發癥之一，多發于高齡、免疫力低下者，臨床主要表現為撕裂樣或閃電樣疼痛，患者易出現焦慮、睡眠障礙，極大降低生活質量[1]。PHN常規治療包括止痛、抗病毒、營養神經等，但存在止痛效果差、副作用大、停藥后易復發等不足，總體療效欠佳[2]。神經妥樂平(neurotropin，NTP)以牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物為主要成分，常用于神經病理性疼痛的治療[3]，用于PHN治療具較好的療效和安全性[4]。但PHN病程長、恢復慢，患者依從性普遍較差，中西醫結合可兼治標本，在PHN治療中有良好應用前景[5]。中醫將PHN歸為“蛇丹痛”等，因毒邪稽留而尋經入絡，導致脈絡損傷發為疼痛，絡損難愈而致病情纏綿，應以護絡、活絡、止痛為基本治則[6]。近年研究[7-8]發現，PHN與細胞免疫失衡、炎癥因子密切相關。基于此，本研究擬將益氣活血止痛湯用于PHN治療中，探究其臨床療效及對輔助性T細胞17(helper T cell 17，Th17)/調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)平衡和炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年6月鞍鋼集團公司總醫院收治的300例PHN患者為研究對象，按不同治療方式分為對照組和觀察組，每組各150例。納入標準：(1)符合PHN診斷標準[9]，HZ皮疹出現后疼痛持續≥90 d且疼痛強度的李克特量表(Likert scale)評分≥30分.；(2)年齡>18歲；(3)入組前1周內未使用糖皮質激素、止痛藥或接受理療等相關治療；(4)神志清醒，可流利應答；(5)知情同意參與研究，且治療配合度高。排除標準：(1)對本研究藥物過敏或存在禁忌癥者；(2)合并嚴重精神疾病或智力障礙者；(3)合并難以控制的糖尿病、高血壓或嚴重心/肝/腎疾病、自身免疫性疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)皰疹發病后接受過NTP治療者。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 患者予以常規治療+NTP注射治療：普瑞巴林膠囊(德國輝瑞制藥)，150 mg/次，2次/d；維生素B1片(華中藥業股份有限公司)，20 mg/次，3次/d；NTP注射液(日本臟器制藥株式會社)，7.2 NU/d，肌注。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上增加益氣活血止痛湯治療，400 mL/劑(分為兩袋)，1劑/d，早晚分服，益氣活血止痛湯由醫院煎藥室統一煎制。湯方組成：黃芪30 g、當歸25 g、延胡索20 g、香附20 g、雞血藤20 g、乳香15 g、三七15 g、川芎15 g、赤芍15 g、地龍10 g、烏梢蛇10 g、全蝎5 g。兩組均連續治療30 d。

1.3 觀察指標

于治療前后評估或檢測兩組下述指標：(1)中醫證候積分：灼燒感：無為0分，微熱感為1分，灼燒感可耐受為2分，灼燒感不可耐受為3分；瘙癢感：無為0分，微癢為1分，可忍受的明顯瘙癢為2分，不可忍受的嚴重瘙癢為3分。(2)疼痛：以疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估疼痛程度，VAS共0～10分，評分越高提示患者疼痛感越重。(3)睡眠質量：以匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評估睡眠質量，PSQI共0～21分，評分越高提示患者睡眠質量越差。(4)Th17/Treg細胞平衡：抗凝管采集空腹外周血，分離出單個核細胞，使用流式細胞儀(美國BeckmanCoulter)檢測Th17、Treg水平，計算Th17/Treg。(5)炎癥因子：抗凝管采集空腹外周血，分離血清待測，使用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。(6)不良反應：記錄兩組的不良反應發生情況。

1.4 療效評價

參考《中醫病證診斷療效標準》[10]對療效進行4級評價。痊愈：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀完全消失，療效指數(effect index，EI)>90%；顯效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀明顯減輕，EI為61%～90%；有效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀有一定緩解，EI為31%～60%；無效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀無明顯改善或加重，EI≤30%。EI=(VAS治療前-VAS治療后)/VAS治療前×100%。以痊愈、顯效、有效例數之和計算臨床總有效率。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對照組(91.33%vs.82.00%)，差異有統計學意義(χ2=5.654,P=0.017)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組中醫證候積分比較

治療前，兩組中醫證候積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組灼燒感評分、瘙癢感評分均較治療前降低，且觀察組灼燒感評分、瘙癢感評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫證候積分比較

2.3 兩組疼痛及睡眠質量比較

治療前，兩組VAS、PSQI評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組VAS、PSQI評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組VAS、PSQI評分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組疼痛及睡眠質量比較

2.4 兩組Th17/Treg細胞平衡程度比較

治療前，兩組Th17、Treg及Th17/Treg比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均較治療前降低(P<0.05)，而對照組Th17、Treg及Th17/Treg在治療前后均無明顯變化(P>0.05)；觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組Th17、Treg及其比值比較

2.5 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，血清IL-10水平則升高(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組血清IL-6、TNF-α水平更低，血清IL-10水平更高(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平比較

2.6 兩組不良反應發生率比較

治療前，兩組后心電圖、肝腎功能檢查均為發生明顯改變，均無因嚴重不良反應中途退出研究者。觀察組患者治療期間不良反應總發生率為8.00%，對照組不良反應總發生率為9.33%，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

中醫認為，PHN屬“蛇串瘡”“蛇丹痛”等范疇，先以水痘毒邪內伏稽留，繼因素體虛弱、氣血不足，無力祛邪而致毒邪發作，瘀滯糾結于脈絡致其損傷，氣凝血滯、經脈不通，遂發為疼痛；又因瘀邪固著、氣血運行不暢，損傷脈絡康復不利，絡損更重，遷延難愈[11]。以氣血不足為發病基礎，毒邪發作、絡損不復為病因病機。故應活血化瘀、益氣養血、搜風鎮痙已達通絡、修絡、止痛之效。本研究顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，且觀察組治療后灼燒感、瘙癢感評分及VAS、PSQI評分均更低，表明神經注射治療術聯合益氣活血止痛湯可增強PHN的臨床療效，有效緩解患者疼痛、灼燒、瘙癢癥狀，改善睡眠質量，與吳歐等[12]研究結果基本一致。這與中醫的選方用藥密切相關。益氣活血止痛湯中，黃芪為君藥，主補益元氣，以升氣旺血、祛瘀通絡，乳香、三七、川芎、赤芍均有活血化瘀、行氣通絡之效；以雞血藤、當歸為臣藥，可在活血的同時補血，化瘀活血而不傷正；延胡索可行氣、活血、止痛，香附可寬中理氣、疏肝解郁，加以善搜風通絡的蟲藥地龍、全蝎、烏梢蛇，通經活絡、鎮痙止痛之效更佳；全方共奏益氣活血、祛瘀通絡、解痙止痛之效。

PHN的發生發展與Th17、Treg等T細胞亞群水平及比例異常導致的免疫功能降低有關，Th17、Treg共同參與細胞免疫并維持機體的免疫穩定狀態[13]。Th17不僅可經釋放IL-17途徑加速IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，加重炎癥反應，還可造成免疫病理損傷，其對細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的抑制作用還有利于病毒復制，持續加重感染。Treg則對CTL調控的炎癥反應具有抑制作用，可防止免疫反應過度激活[14]。本研究中，觀察組治療后Th17、Treg及Th17/Treg均低于對照組，表明益氣活血止痛湯可有效調節PHN患者Th17/Treg細胞平衡，改善患者癥狀，與卞華等[15]研究結果基本一致。

既往研究[16]發現，在使用足量免疫調節劑、抗病毒藥物的基礎上，加用抗炎藥，可明顯減輕帶狀皰疹患者疼痛感，降低PHN發生率。炎癥因子IL-6、TNF-α均是導致患者病毒感染率上升及免疫系統、神經系統功能紊亂的重要因素[17]IL-10可抑制多種細胞因子的合成，通過抑制單核-巨噬細胞的組織相容性Ⅱ類復合體的表達減少Th1對IL-2等細胞因子的釋放，進而發揮抑制免疫應答、降低痛覺過敏等作用[18]。IL-10也被證實和PHN患者的VAS評分呈負相關，IL-10過低于神經痛的緩解不利。本研究顯示，與對照組相比，觀察組血清IL-6、TNF-α水平更低，血清IL-10水平則更高，表明益氣活血止痛湯可有效下調PHN患者血清IL-6、TNF-α水平，上調IL-10水平，這可能與益氣活血止痛湯可通過多靶點、多途徑發揮抗病毒、抑制炎癥反應、調節免疫力等作用有關。另外，本研究還發現，兩組不良反應均較輕微，無需特殊干預，且總發生率比較無明顯差異，表明益氣活血止痛湯聯合神經注射治療術具有較高的安全性。

綜上所述，在注射NTP的基礎上增加益氣活血止痛湯以治療PHN，可提高臨床療效，有效減輕患者灼燒、瘙癢、疼痛癥狀，改善睡眠質量，且具有較高的安全性，調節Th17/Treg細胞平衡及抑制IL-6和TNF-α、上調IL-10表達可能是其作用機制之一。