亞低溫聯合咪達唑侖治療小兒重癥病毒性腦炎的療效研究

陳明菊，任營營

（蘭陵縣人民醫院小兒神經內科，山東臨沂 277700）

病毒性腦炎（viral encephalitis，VE）是常見中樞神經系統感染性疾病，通常由腸道病毒、蟲媒病毒、單純皰疹病毒等感染所致[1]。典型癥狀是意識障礙、顱內高壓癥、抽搐等，病情輕者能夠自行緩解，病情嚴重者容易誘發神經系統后遺癥，嚴重威脅患兒生命安全。對VE患兒進行常規對癥治療、抗感染治療雖有助于改善神經功能癥狀，但后期易發生神經功能缺損障礙[2]。亞低溫又稱冬眠療法，通過低溫減少神經元凋亡、壞死，有助于降低腦代謝率，改善血腦屏障，減少氧自由基釋放，減輕腦組織繼發性損害。咪達唑侖兼具鎮靜、抗驚厥、抗肌肉松弛等作用，水溶性較強，能夠迅速通過血腦脊液屏障，作用于中樞神經系統，達到抗驚厥效果，二者聯用能夠降低顱內壓，保持血腦屏障完整性[3]。基于此，本研究就亞低溫聯合咪達唑侖對重癥VE患兒的臨床療效展開進一步分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年9月至2020年9月蘭陵縣人民醫院收治的66例重癥VE患兒進行前瞻性分析，依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各33例。對照組男性患兒17例，女性患兒16例；年齡2～11歲，平均年齡（6.6±0.6）歲。觀察組男性患兒20例，女性患兒13例；年齡2～13歲，平均年齡（6.9±0.4）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），一般有可比性。本研究經蘭陵縣人民醫院醫學倫理委員會審準，患兒父母或法定監護人同意并簽署知情同意書。納入標準：符合《諸福棠實用兒科學》[4]中關于重癥病毒性腦炎診斷標準并經臨床確診。排除標準：①對本研究所用藥物過敏者；②創傷性中樞神經系統感染者。

1.2 治療方法 對照組患兒采用常規治療。入院確診后采用利尿、退熱、維持電解質平衡、抗病毒、脫水等措施。觀察組患兒在對照組基礎上采用亞低溫聯合咪達唑侖治療。亞低溫：選用亞低溫治療儀（珠海和佳醫療設備股份有限公司，型號：HGT-200II），將患兒體溫控制在33～35 ℃，治療5 d后復溫；靜滴咪達唑侖（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20067040，規格：2 mL∶2 mg），首次劑量0.15 mg/kg，之后維持劑量為1.0～6.0 mg/kg。兩組患兒均治療10 d，且隨訪6個月。

1.3 觀察指標 ①臨床有效率。顯效：患兒體征、癥狀顯著好轉，同時肌力有所提升（≥2級）；有效：患兒體征、癥狀僅有部分好轉，同時肌力有所提升（≥1級）；無效：患兒體征、癥狀均未見好轉[5]。總有效率=［（顯效+有效）例數/總例數］×100%。②神經元特異性烯醇化酶（NSE）、β內啡肽（β-EP）水平。于治療前后取患兒3 mL空腹靜脈血，離心5 min（轉速3 000 r/min），取上清液，測定NSE（采用時間分辨免疫熒光法）、β-EP（采用酶聯免疫吸附測定法）水平。③炎性因子水平。于治療前后取患兒3 mL空腹靜脈血，離心10 min（轉速3 000 r/min），取上清液，以酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）。④不良反應發生情況。記錄隨訪6個月內患兒心肌炎、繼發性癲癇、肺部感染、應激性潰瘍等不良反應發生情況，不良反應總發生率=不良反應總發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學分析 應用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床有效率比較 對照組患兒臨床有效率低于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較 治療前，兩組患兒NSE、β-EP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒NSE、β-EP低于治療前，且對照組患兒NSE、β-EP水平高于觀察組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較（±s）

表2 兩組患兒NSE、β-EP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。NSE：神經元特異性烯醇化酶；β-EP：β內啡肽。

組別 例數 NSE（μg/L） β-EP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 34.95±4.26 27.48±3.55* 43.50±4.71 38.88±3.15*觀察組 33 34.58±4.31 24.22±4.74* 43.67±4.27 32.64±3.06*t值 0.351 3.162 -0.154 8.162 P值 0.727 0.002 0.878 0.000

2.3 兩組患兒炎性因子水平比較 治療前，兩組患兒TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒TNF-α、IL-6低于治療前，且對照組患兒TNF-α、IL-6水平高于觀察組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細胞介素-6。

組別 例數 TNF-α（μg/L） IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 33 56.36±4.74 45.94±3.90# 133.53±23.22 73.17±6.50#觀察組 33 56.45±4.81 39.60±3.33# 134.63±24.59 67.93±6.77#t值 -0.077 7.102 -0.187 3.207 P值 0.939 0.000 0.852 0.002

2.4 兩組患兒不良反應情況比較 兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應情況比較[例（%）]

3 討論

小兒VE通常由皰疹病毒、腺病毒等引起[6]，且大多為亞急性、急性起病，重癥患兒伴有驚厥持續狀態、腦疝形成、意識障礙等，同時存在腦實質炎癥、神經細胞壞死等腦部病理改變，病情兇險且預后不佳，嚴重威脅患兒生命安全。目前尚無治療VE的特異性手段，臨床通常以對癥支持療法為主，但療效欠佳。有報道指出[7]，亞低溫聯合咪達唑侖能夠一定程度增強重癥VE患兒的治療效果。首先，亞低溫治療屬于物理療法，通過將體溫降低至預期水平。低溫能夠降低腦內葡萄糖、氧代謝率，促進細胞能量代謝的改善，減少神經元壞死與凋亡，減少氧自由基生成，進而保護腦部功能，減少繼發性損害，當前被廣泛應用于腦部炎癥性損傷、急性創傷等疾病；咪達唑侖屬于苯二氮卓類藥物，既能抗驚厥、安眠，也能抗焦慮、鎮靜，給藥后能夠盡快轉變為親脂類物質起到上述療效。本研究結果顯示，觀察組患兒的臨床有效率更高，證實二者聯合時能夠發揮協同治療效應。其次，NSE廣泛存在于神經組織、神經內分泌組織，一旦神經元出現變性、水腫等改變，均會使NSE從血腦屏障、受損神經細胞膜進入血液，提升血液中NSE水平，而相關報道指出[8]，血清NSE水平能夠反映VE患兒腦部損傷程度；β-EP屬于內源性阿片樣肽，產生于腺垂體，若機體遇到感染、缺氧等情況，腺垂體會大量釋放β-EP，進而血清內β-EP水平升高，而通過結合腦干內阿片受體，可以減弱腦干部位神經細胞對于二氧化碳的敏感性，從而抑制呼吸，同時β-EP也能結合心血管調節中樞中神經核團阿片受體，抑制竇房結、心臟內迷走神經傳導，降低血壓和心率，減少腦組織血流，導致腦組織發生缺血性改變，加重腦組織損傷。本研究結果顯示，對照組患兒NSE、β-EP高于觀察組，與范曉麗[9]的報道一致，表明亞低溫聯合咪達唑侖亦能減輕腦神經損傷，其機制可能為亞低溫能夠維持血腦屏障完整性，降低血管通透性，可以減少腦水腫、乳酸積壓、腦能量代謝，降低顱內壓，加速神經功能恢復；同時咪達唑侖水溶性強，給藥后能夠轉變為親脂類物質，有助于盡快發揮抗驚厥效果，進而起到腦部組織保護作用。最后，病毒及病毒抗原刺激神經膠質細胞，均會造成TNF-α、IL-6大量聚集、生成，進一步破壞血腦屏障，誘導神經元凋亡，而亞低溫能夠抑制白三烯生成、細胞凋亡，從而減少炎性因子釋放；咪達唑侖屬于水溶性苯二氮卓類藥物，能夠在一定程度上減輕全身炎癥反應，故本研究對照組患兒TNF-α、IL-6高于觀察組。此外，兩組患兒不良反應比較，差異無統計學意義，提示亞低溫聯合咪達唑侖治療較為安全可靠。

綜上所述，重癥VE患兒接受亞低溫聯合咪達唑侖治療能夠減輕腦組織損傷，降低炎性因子水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。