中藥穴位貼敷聯合聚乙二醇干擾素α-2b治療濕熱內結型慢性乙型肝炎臨床觀察※

楊小榮 林 立 吳昦辰 鄭曉婷 肖群霞 莊琳伊 陳少東 梁惠卿▲

時至今日，慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepati?tis B，CHB）仍舊是我國重要的公共衛生問題，60%的肝硬化和80%的原發性肝癌與乙型肝炎病毒感染有關[1]，給患者帶來了沉重的精神和經濟負擔。抗病毒治療對于CHB的治療至關重要。聚乙二醇干擾素α-2b（Pegylated interferon alpha，Peg-IFNα-2b）因其血液濃度穩定，且患者用藥后HBeAg 陰轉率、HBV-DNA陰轉率及肝組織纖維化改善率較高而被推薦為CHB抗病毒治療的一線用藥[2]。然而Peg-IFNα-2b不良反應較大，嚴重影響患者生活質量，甚至導致治療中斷[3]，而中藥穴位敷貼可改善CHB中醫癥狀，且用藥直達病所，不良反應少，安全性較高[4-5]。國內相關研究顯示中藥穴位貼敷治療CHB 有較好的臨床療效[6-8]。仵倚等[9]的系統評價表明穴位貼敷治療CHB在肝功能復常及提高抗病毒療效等方面均有明顯效果，是一種良好的輔助治療CHB 的外治方法。故本研究通過觀察中藥穴位貼敷聯合Peg-IFNα-2b 對濕熱內結型CHB患者臨床療效的影響，以期為外治法聯合抗病毒治療CHB提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年6月—2019年6月在廈門市中醫院肝三科住院的符合入組標準的220 例CHB患者。將所有患者隨機分為治療組和對照組，其中治療組男67 例，女43 例；年齡18～52 歲，平均(30.60±8.04)歲；病程1～20年，平均(6.30±4.12)年。對照組男70 例，女40 例；年齡18～54 歲，平均(30.10±7.72)歲；病程1～19年，平均(6.90±3.75)年。兩組患者在性別、年齡、病程分布方面無統計學差異（P>0.05）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，即兼備如下4 項：①乙肝表面抗原攜帶時間>6 個月；②乙肝e 抗原攜帶時間>6 個月；③血清HBV DNA近3個月連續2次≥20000 IU/mL；④TBIL<2×ULN，ALT 為（2～10）×ULN，或ALT<2×ULN 但肝臟穿刺示G≥2或S≥2。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照2017 版《病毒性肝炎中醫辨證標準》[10]中關于濕熱內結型的辨證標準制定。主癥：①納呆食少；②口苦口黏；③舌質色紅、舌苔黃膩。次癥：①大便黏滯、肛門口灼熱；②身體沉重、容易犯困；③脈弦數或弦滑數。辨證要求：具備3項主癥或具備2項主癥及2項次癥，即屬本證。

1.3 納入標準①符合上述西醫、中醫診斷標準；②年齡介于18～70 歲，性別不限；③充分知情后簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并其他肝炎病毒或其他類型肝病者；②合并精神疾病者；③合并嚴重的心血管病變、腎臟病變、消化道疾病、肺臟疾病者；④近半年內曾接受免疫調節或抗病毒治療者；⑤近期有妊娠需求或處于妊娠期、哺乳期者；⑥有失代償期肝硬化或原發性肝癌者；⑦對研究方案所用藥物過敏者。

1.5 脫落、中止標準脫落標準：（1）研究過程中失訪或未按照規定使用敷貼者；（2）臨床資料不全，無法分析結果者。

中止標準：（1）治療過程出現嚴重藥物不良反應事件或者其他嚴重的并發癥者；（2）對研究方案所用藥物過敏及因其他原因不能或不愿繼續治療者；（3）因不能耐受PEG-IFNα-2b不良反應而停用者。

1.6 治療方法對照組：Peg-IFNα-2b（派格賓，廈門特寶生物工程股份有限公司）180 μg/次，皮下注射，每周1次。治療組：在對照組治療基礎上聯合中藥穴位敷貼治療。敷貼主要成分為中藥顆粒劑（藥物組成：茵陳5 g，梔子5 g，大黃5 g，柴胡5 g，黃芩5 g），取適量蜂蜜，備6張3×3 cm2的一次性藥物敷貼，將上述中藥顆粒劑與蜂蜜混勻調糊，均勻涂抹于藥物敷貼上，厚度控制約0.2 cm，涂抹時以藥液不外溢為佳；選取肝俞穴、章門穴、太沖穴為藥物貼敷穴位，每次貼敷留置時間為6 h，每周3次，療程為24 w。

兩組Peg-IFNα-2b 療程均按Peg-IFNα-2b 抗病毒治療標準療程為48 w。

1.7 觀察指標

1.7.1 血清學檢測 分別在治療前及治療12 w、24 w、48 w 后的第1 d 進行血清學檢測。采集患者晨起空腹肘靜脈血20 mL，分別檢測血白細胞、紅細胞、血小板計數、ALT、AST、乙肝病毒DNA 定量、乙肝兩對半（HBVM）。采用全自動血液分析儀檢測血白細胞、紅細胞、血小板計數；采用全自動生化分析儀測定血清ALT、AST 水平；采用乙肝病毒DNA 定量檢測儀檢查血清HBV DNA 定量；采用貝克曼全自動發光分析儀CL-6000i 檢查乙肝兩對半（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 定量）。若治療過程中出現血小板<50×109/L、中性粒細胞<0.75×109/L，則每周連續檢測3次血常規。

1.7.2 中醫證候積分評定 在治療前及治療24 w、48 w 后的第1 d 進行中醫證候積分評定，并將癥狀、體征積分相加計算總分。積分計算方法：無癥狀為0分；按癥狀輕度、中度、重度分別計1、2、3 分；舌象符合計1 分，不符合計0 分，脈象符合計1 分，不符合計0分[11]。

1.7.3 不良反應觀察 觀察治療期間對照組、治療組乏力、腹脹、食欲下降、失眠、中性粒細胞<0.75×109/L、血小板<50×109/L等不良反應的發生率。

1.8 療效評定標準

1.8.1 中醫證候療效判定 按《中藥新藥臨床研究指導原則》分為臨床痊愈、顯效、有效、無效[11]。總有效率＝臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.8.2 抗病毒療效判定 參照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]制定抗病毒療效判定標準：將HBeAg消失、HBeAb 產生且HBV DNA 定量低于檢測下限的比率定為HBeAg 血清學轉換率；將血清HBV DNA 低于檢測下限的比率定為HBV DNA 陰轉率；將ALT 降至正常值上限以下的比率定為ALT復常率。

1.9 統計學分析采用SPSS 24.0 對數據進行處理和分析，采用均數±標準差的形式描述符合正態分布的計量資料，采用中位數和范圍描述不符合正態分布的計量資料。符合正態分布的組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用卡方檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組脫落、失訪情況對照組1 例患者因連續檢測血小板3次均低于25×109/L，1例患者因連續檢測中性粒細胞3 次均低于0.5×109/L 而停藥；治療組2 例患者因到外地工作而失訪，每組各108例完成試驗。

2.2 治療24 w 后兩組的中醫證候療效比較治療組治療24 w 的臨床痊愈率達37.0%，優于對照組的25.9%；治療組的總有效率達88.9%，優于對照組的76.9%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 治療24 w后兩組中醫證候療效比較［例（%）］

2.3 治療48 w 后兩組中醫證候療效比較治療組治療48 w 的臨床痊愈率達39.8%，優于對照組的27.8%（P<0.05）；治療組的總有效率達93.5%，優于對照組的79.6%（P<0.05）。見表2。

表2 治療48 w后兩組中醫證候療效比較［例（%）］

2.4 兩組抗病毒療效比較治療24 w后，治療組的HBeAg血清學轉換率達42.6%，優于對照組的28.7%；HBV DNA陰轉率達48.1%，優于對照組的32.4%；ALT復常率達59.3%，優于對照組的37.0%。治療48 w后，治療組的HBeAg 血清學轉換率達47.2%，優于對照組的31.5%；HBV DNA 陰轉率達51.9%，優于對照組的33.3%；ALT 復常率達64.8%，優于對照組的50.9%。差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組抗病毒療效比較［例（%）］

2.5 不良反應發生率比較治療組出現乏力的比率為11.8%，低于對照組的21.8%；出現腹脹的比率為10.0%，低于對照組的23.6%；出現食欲下降的比率為12.7%，低于對照組的38.2%；出現失眠的比率為3.6%，低于對照組的14.5%；出現中性粒細胞<0.75×109/L 的比率為0，低于對照組的13.6%；出現血小板<50×109/L 的比率為6.4%，低于對照組的23.6%。差異均具有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 不良反應發生率比較［例（%）］

3 討論

CHB 患者在使用Peg-IFNα-2b 治療的過程中可能會出現乏力、腹脹、食欲下降、失眠及中性粒細胞及血小板減少等不良反應，導致抗病毒治療無法順利進行，許多患者甚或因其嚴重影響自身生活質量而選擇放棄干擾素抗病毒治療。此外，時至今日，Peg-IFNα-2b 治療CHB 的抗病毒療效仍不如人意，HBV DNA 陰轉率不到40%，ALT復常率僅50%左右[2]，故本研究探討中藥穴位貼敷聯合Peg-IFNα-2b 對CHB 抗病毒療效、中醫證候療效及不良反應的影響。

中藥穴位貼敷療法是在中醫學理論指導下，遵循中醫經絡循行部位，將調成糊狀的中藥貼于相應穴位，使得藥物有效成分透過皮膚，達到機體深部，進而治療疾病的方法。該療法可通過穴位的刺激及藥物的吸收雙重作用而起到相應的治療作用。此外，該療法可通過藥物的緩慢吸收保持穩定的血藥濃度、減少藥物在肝臟的代謝，減少藥物口服的胃腸道反應[12]。對接受Peg-IFNα-2b 抗病毒治療的濕熱內結型的CHB 患者，予以茵陳、梔子、大黃、柴胡、黃芩清熱利濕，選擇具有疏肝利膽作用的肝俞穴、具有清肝熱作用的太沖穴、具有疏肝健脾作用的章門穴進行藥物穴位貼敷，藥物及穴位合用共奏清熱利濕、疏肝利膽功效，可使得蘊結肝膽之濕熱得以清除，肝氣得以疏通，起到通暢氣機、通調臟腑的作用。茵陳、梔子、大黃三者合用即茵陳蒿湯，具有清濕熱、利膽淤的功效，現代研究表明茵陳、梔子、大黃具有促進膽汁及膽汁酸排泄，促進肝臟血液運行，改善肝細胞的炎癥、壞死，促進肝細胞再生的作用[13]。柴胡疏肝解郁，黃芩清熱燥濕，兩者合用具有清泄肝膽濕熱之用，研究顯示其提取物能有效降低轉氨酶，進而減輕肝組織損傷[14-15]。

本研究結果顯示聯合中藥穴位貼敷組（治療組）治療24、48 w后的中醫證候療效明顯高于Peg-IFNα-2b單藥治療組（對照組），且不良反應發生率低于對照組，說明采用清熱利濕、疏肝利膽功效的中藥及穴位進行治療，可改善CHB 患者乏力、腹脹等癥狀，提高CHB患者的生活質量，減少不良反應的發生率。治療組治療24、48 w 后的抗病毒療效優于對照組，提示Peg-IFNα-2b 治療過程中聯合中藥穴位貼敷能提高抗病毒療效，推測清濕熱藥物治療使得濕熱清除、氣機流通，加上穴位刺激疏通經絡可達到調節氣血及臟腑功能之效，使得肝臟條達舒暢功能恢復，人體充滿生機，機體免疫功能得到提高進而提高抗病毒療效。因此，本研究表明Peg-IFNα-2b聯合中藥穴位貼敷能改善癥狀、減少不良反應發生率、提高抗病毒療效，值得進一步推廣應用。