EBUS-TBNA診斷的20例結節病分析*

徐 爭，付 林，趙 卉

(安徽醫科大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,安徽 合肥 230000)

結節病是一種累及多個系統的肉芽腫性疾病，病因迄今不明，臨床表現無特異性。其診斷主要依據病史、影像學檢查、實驗室檢查及組織病理學，并排除淋巴結結核、淋巴瘤、矽肺、慢性鈹病等疾病。其中病理診斷至關重要，超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢術(EBUS-TBNA)是目前取得病理的主要方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2020年12月安徽醫科大學第二附屬醫院20例結節病住院患者作為研究對象，所有患者均行EBUS-TBNA取活體組織檢查，并經病理證實。其中男8例(40%)，女12例(60%)；年齡29～77歲，平均51歲，以中老年為主。Ⅰ期9例，Ⅱ期8例，Ⅲ期3例。病程2個月至3年，平均6.2個月。所有病例均在病理證實的情況下結合臨床表現、實驗室檢查、胸部計算機斷層掃描(CT)和后期療效觀察進行診斷。

1.2方法

1.2.1檢查儀器 所有患者均使用OLYMPUS BF-UC260FW 型號的超聲支氣管鏡，超聲圖像處理設備型號為Olympus EU-ME2，12例患者使用22號一次性吸引活檢針(Olympus NA-201-SX-4022)，8例患者使用21號一次性吸引活檢針(Olympus NA-201-SX-4021)。

1.2.2分析方法 收集20例患者第1次入院至最后1次隨訪的臨床資料、實驗室檢查、影像學檢查等相關資料。收集所納入患者的EBUS-TBNA報告，記錄每例患者穿刺的縱隔淋巴結區域位置及穿刺的針數。對所收集資料進行回顧性分析并復習相關文獻。

2 結 果

2.1臨床表現 無癥狀體檢胸部CT發現5例。肺部表現：咳嗽9例，胸悶6例，咳痰4例，胸痛2例，雙側胸腔積液1例。全身表現：低熱4例，盜汗2例，乏力1例，納差1例，體重下降1例。肺外器官累及：皮膚紅斑2例，關節腫脹疼痛2例，淺表淋巴結腫大1例，口眼干燥2例。

2.2實驗室檢查 所有患者均給予血常規、肝腎功能、凝血功能、免疫10項、尿常規、大便常規檢查，9例行ANA16項、ANCA相關抗體、免疫球蛋白、細胞免疫功能檢查。血鈣水平未見異常，尿鈣水平增高1例。結核菌素實驗(PPD)檢查9例均陰性，完成結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB試驗)12例，弱陽性1例，其余均為無反應型。血沉檢查10例，增高3例。sACE檢查7例，1例增高；sIL-2R檢查2例，sIL-2R水平均明顯增高。

2.3影像學檢查 胸部CT平掃加增強17例，PET-CT 2例，胸部CT平掃3例。胸部CT見縱隔及雙側肺門多發腫大淋巴結影17例(圖1)，多發肺內結節影13例(圖3、5)，肺部斑片影5例，炎癥纖維化灶4例，小葉間隔增厚4例，頸根部腫大淋巴結3例，腹腔腫大淋巴結2例，雙側胸膜增厚2例，縱隔多發腫大淋巴結3例，支氣管血管束增粗2例，肺部散在實變影1例，雙側胸腔少量積液1例，葉間裂包裹性積液1例，腋窩腫大淋巴結1例。行PET-CT檢查2例。2例均見縱隔、肺門、腹腔、及腹膜后多發淋巴結腫大，大部分氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)代謝增高。1例雙側胸腔及葉間裂少量積液。1例合并雙側頸根部淋巴結腫大。見圖6、7。

縱隔內及肺門多發腫大淋巴結，肺部散在多發結節。

治療后改變，雙肺門及縱隔多發稍腫大淋巴結。

雙肺多發粟粒樣結節，縱隔及雙肺門多發腫大淋巴結。

治療后改變，雙肺散在結節影，縱隔見中小淋巴結。

雙肺散在多發結節影，雙肺門及縱隔多發中小淋巴結。

治療過程中并發肺結核，雙肺散在多發結節或斑片影。

2.4支氣管檢查 (1)正常11例。(2)外壓性改變：隆突增寬、活動度差2例，中葉支氣管受壓狹窄2例(圖8)，下葉支氣管受壓狹窄2例，上葉支氣管受壓狹1例。(3)炎癥表現：支氣管黏膜充血水腫2例。(4)小結節：支氣管黏膜表面多發結節樣凸起3例(結節呈白色、黃色或粉色)；分布部位不定，氣管、各葉段支氣管均可受累；小結節周圍黏膜正常，除正常型外，其余三種類型部分患者相互重疊。

右中間干黏膜外壓隆起改變。

2.5EBUS-TBNA檢查 完成普通支氣管鏡檢查后，退出氣管鏡，所有患者均行超聲支氣管鏡經鼻進入，超聲探及腫大淋巴結，彈性成像及血流分析后給予穿刺(圖9)。其中21號穿刺針8例，22號穿刺針12例。行4、7、11組淋巴結穿刺8例，4R、7組腫大淋巴結穿刺9例，4、7、10組1例，4組、11組1例。每組淋巴結至少穿刺2針。所有患者均能良好耐受，無術后咯血、感染及縱隔氣腫等不良反應。

4R組淋巴結穿刺。

2.6病理學依據 鏡下見成熟淋巴細胞、類上皮樣細胞、多核巨細胞聚集，未查見腫瘤細胞，未查見明顯壞死成分，符合非壞死性肉芽腫性炎。其中免疫組化檢查6例，未見明顯異常。抗酸染色4例，均為陰性。

2.7預后 診斷明確后8例患者病情穩定，未予激素治療，囑托其門診隨訪，7例病情自發緩解，1例失訪。12例患者根據體重給強的松20～40 mg口服治療(0.5 mg/kg)，連續4周，隨著病情好轉逐漸減量至維持量，通常為5～10 mg，療程6～24個月。門診隨訪胸部CT顯示淋巴結腫大或雙肺多發性結節減小或消失。本組患者隨訪6～72個月不等，其中10例病變穩定，癥狀減輕或消失,2例治療過程中并發肺結核，后經抗結核治療后病灶吸收。

抗結核治療后改變，右肺中下葉病灶吸收。

3 討 論

結節病是一種病因不明的肉芽腫性疾病，起病隱匿，幾乎可累及全身所有器官，主要侵犯肺和淋巴系統，此外可累及心臟、血液系統、淺表淋巴結、腎臟、肌肉、神經系統、眼睛等多個器官，臨床表現有很大的異質性。因此，結節病的診斷具有很大的挑戰性。結節病的診斷主要依靠臨床、影像和病理學資料進行綜合判斷。在受累部位組織活檢明確為非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫的基礎上，結合患者的臨床、影像學表現，排除其他病因后可確診為結節病[1]。組織病理檢查占據尤其重要的地位。

本組患者中發病年齡以中老年為主，男女比例為1∶1.5，男性發病年齡明顯較女性偏低，年齡偏大且合并基礎疾病者病程較長。臨床表現以咳嗽、咳痰、胸悶、發熱、乏力多見，有5例(25%)無臨床癥狀。影像學表現以縱隔及雙側肺門淋巴結腫大多見，累及肺部后表現多樣化。支氣管鏡下可見到隆突增寬、支氣管外壓性改變、支氣管黏膜結節狀突起等。病理學檢查通過EBUS-TBNA取活體組織送檢，病理證實為非壞死性肉芽腫性炎，部分完善免疫組化及抗酸染色檢查，均未見異常。本組患者均呈良性病程，8例患者未予糖皮質激素治療，12例患者給糖皮質激素口服。門診隨訪顯示病情好轉,淋巴結腫大或雙肺多發性結節減小或消失。2例治療過程中繼發肺結核，后經抗結核治療后病灶吸收。

結節病臨床表現無特異性，根據其疾病嚴重程度和累及臟器的不同而表現出多樣性。既往研究發現，約1/3的結節病患者無臨床癥狀，多因其他原因行胸部影像學檢查發現[2]，本組患者中無癥狀者占25%，可能于樣本量較小有關。結節病常見肺部癥狀為咳嗽、胸悶、喘息、胸痛，具體取決于肺部受累部位及程度,可見于33%～50%的結節病患者；乏力、低熱、盜汗、體重下降等全身非特異性表現可見于33%左右的活動期結節病患者[3]。本研究中全身癥狀多見于年齡較大女性。30%～50%結節病患者會出現肺外表現，可累及皮膚、消化道、眼睛、肌肉骨骼系統等[4]。本組患者中肺外器官受累者表現為皮膚紅斑、關節腫痛、眼干、淺表淋巴結腫大。

結節病常見實驗室異常是白細胞減少伴淋巴細胞減少、高鈣血癥，肝酶水平異常，本組患者中未見到明顯異常改變，提示這些檢查助于病情評估，對于疾病的診斷價值可能不大。本研究中7例sACE中增高僅1例。越來越多的證據表明，sACE不能很好地反映疾病的活動性，sACE用于結節病活動程度的價值仍有待進一步研究[5]。本研究中2例患者sIL-2R水平均明顯增高，血清sIL-2R水平與結節病活動密切相關，檢測sIL-2R有助于疾病監測，有研究表明在治療過程中肺部病變恢復，但sIL-2R水平仍然升高或許意味著疾病活動或病情進展[6]，本研究中多數患者未予檢查，以后需重視。本組患者PPD實驗為陰性，有1例T-SPORT.TB弱陽性，余皆為陰性，結核菌素實驗和T-SPORT.TB實驗在結節病中常為陰性或弱陽性，陽性或強陽性需鑒別結核，但也不能排除結節病，因為很多患者可能既往感染過結核，或結核和結節病合并存在[7]。存在腎結石的患者需要進行24 h尿鈣評估，無合并腎臟相關疾病者可不予檢查，本組中1例合并腎結石患者完善24 h尿鈣，見尿鈣水平增高，可能由于肉芽腫巨噬細胞過度表達1-α-羥化酶導致25-羥維生素D3水平升高所致[8]。

結節病胸部影像學表現復雜多樣，典型表現是雙側對稱性肺門和縱隔淋巴結腫大，本組中85%的患者存在縱隔及雙側肺門淋巴結腫大，有助于協助診斷。肺部受累范圍和嚴重程度與疾病的活動相關，因此胸部CT可評估疾病嚴重程度，協助制定治療方案，并可區分可逆性和不可逆性肺部改變幫助判斷疾病的預后[9]。結節多分布在中上肺野，部分可融合成較大高密度影，由于結節病累及淋巴系統，病變主要聚集在支氣管血管束，小葉間隔，葉間裂和胸膜下區域[10]，上述表現在本組患者中均可見到。此外，本組患者尚可見胸膜增厚、葉間裂及胸腔積液、腋窩、頸部及腹腔淋巴結腫大等多種非特異性表現。本組中2例患者因診斷困難行PET-CT檢查，均見全身多發的淋巴結腫大伴部分代謝增高，PET-CT可用來檢查胸部影像學表現不典型的病例，評估疾病活動和分布，并監測復雜病例的治療反應[11]。

結節病的診斷不應單憑臨床表現及影響學檢查等，特別是如果需要藥物治療或存在診斷不確定性時，沒有病理依據對于結節病的診斷是沒有說服力的，獲取組織取得病理學檢查對診斷至關重要。由于結節病最易累及肺門和縱隔淋巴結，因此通常采用EBUS-TBNA來診斷。EBUS-TBNA是可用于采集肺門、縱隔淋巴結的一種微創技術，不僅可以觀察氣管內情況，還可以對管腔外情況進行探測，借助超聲直視氣管和支氣管壁外的淋巴結并進行穿刺，超聲可探測病灶大小、形態、內部回聲、血流分布等，從而提高診斷率。4組和7組淋巴結最常用于穿刺，EBUS-TBNA總體診斷率高達80%,且并發癥發生率很低[12]。本研究中20例患者均經EBUS-TBNA取得病理，均耐受良好且無明顯并發癥。目前，縱隔鏡也常用于結節病的診斷，其操作時需要全身麻醉，創傷大，并發癥發生率為1.4%～2.3%。對右側淋巴結活檢相對較容易，對左側氣管旁淋巴結活檢相對較困難，雖然診斷率高達92%～96%，但其臨床應用存在一定的局限性[13]。EBUS-TBNA是通過胸部CT確定穿刺部位后對淋巴結進行穿刺，由于不能直視，因此對于直徑較小及位置靠近周圍的淋巴結穿刺較為困難。雖然創傷小安全性高，但其穿刺成功率與操作者的水平密切相關，診斷率差異較大。目前，EBUS-TBNA是目前結節病常用的取材方法，操作相對安全，但也有可能引起并發癥，氣胸和咯血的發生率分別為5.4%和2.7%。綜合以上因素，不明原因肺門及縱隔淋巴結腫大均建議常規行EBUS-TBNA檢查[14]。

多達30%的結節病可自發緩解，建議全面評價結節病患者的病情，明確其臨床癥狀的嚴重程度及受累范圍，權衡治療益處與不良反應，及長期治療引起并發癥的風險，制定合理的治療方案[15]。存在明顯的呼吸系統癥狀和(或)明顯的全身癥狀、肺功能進行性惡化、肺內陰影進行性加重、肺外重要臟器的受累等被認為是系統性激素治療的適應證[16]。目前，糖皮質激素為一線治療藥物，后續的治療取決于初始療效。在糖皮質激素療效差、無法接受的不良反應、減量后疾病反復等情況下考慮免疫抑制劑作為二線治療，二線治療失敗的情況下可選擇生物制劑。本組患者中口服糖皮質激素治療12例，其中2例治療過程中并發肺結核，應用激素和(或)免疫抑制劑可導致分枝桿菌感染風險增高，因此治療前需注意排除合并有結核的情況，并在后續的隨訪過程中注意患者癥狀及影像學的變化，根據后期病情指定后期個體化治療方案。除了治療肉芽腫性炎癥外，還需要識別和處理肺結節病的非肉芽腫性并發癥，以使晚期疾病患者獲得最佳結果。

綜上所述，結節病是幾乎可以累及全身所有器官的系統性肉芽腫性疾病，臨床表現存在很大的異質性，排除其他已知原因引起的肉芽腫性炎癥后，可在符合影像學檢查及組織病理學下進行診斷。由于目前尚缺乏特異性非創傷性確診方法，組織病理學診斷對于確定結節病的診斷不可或缺，EBUS-TBNA安全有效，可常規開展。