腎性貧血機制和治療的研究進展

沈海燕 綜述，劉孝琴審校

(1.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157011；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157011)

多數慢性腎臟病(CKD)患者有輕至中度貧血，稱為腎性貧血。透析人群中腎性貧血的發生率高達90%。貧血是慢性腎臟病患者的主要并發癥。近年來，有關腎性貧血的研究雖取得重要進展、相關研究有所增加，但仍處于瓶頸期。CKD患者貧血的控制率仍不令人滿意。本文通過引用近年文獻并加以分析總結發現，低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)是近年研究熱點。作者目前對于腎性貧血的發生機制了解尚不全面，CKD患者因炎癥導致的貧血這一機制尚不夠明確，在治療上更是少有人關注。因此建議進行大規模的臨床試驗，以確定其具體機制，并希望有相關藥物可以投入臨床。

1 腎性貧血的機制

1.1促紅細胞生成素(EPO)減少 EPO由腎臟產生并分泌，作用于骨髓的紅系組細胞，是促進紅細胞生成的必需激素，可保護分化成熟的紅細胞免受凋亡。腎皮質的邊緣髓質區域有一種傳感器，可以感知局部組織氧含量來調節EPO的分泌。在CKD的發展過程中，局部組織氧含量低于正常值，導致EPO生成減少并參與腎纖維化的形成，而腎纖維化又會影響EPO的產生，進入惡性循環[1]。

1.2造血物質缺乏

1.2.1鐵缺乏 鐵是人類細胞生理的重要組成部分，其被整合到許多蛋白質中，包括血紅蛋白、過氧化氫酶、脂氧合酶、核糖核苷酸還原酶和細胞色素等，并參與廣泛的生化過程，例如氧氣運輸、能量產生、DNA合成、免疫防御、基因調控、類固醇和激素合成，以及藥物代謝等。為了維持體內適當的鐵水平，細胞、組織和全身水平均受到嚴格調節。鐵對紅細胞生成有2個相反作用：通過提供鐵直接激活紅系分化，但通過刺激鐵調素和增強氧化應激間接抑制紅細胞分化。

功能性鐵缺乏是導致腎性貧血的一個相關方面，CKD患者中觀察到鐵調素水平升高。鐵調素是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抑菌多肽，在機體內起到負性調節鐵平衡的作用。當機體鐵調素水平升高，可減少小腸上皮細胞和巨噬細胞向血液中輸送鐵，導致功能性鐵缺乏和貧血。在一項旨在確定鐵調素水平與腎性貧血相關性的試驗中，納入了90例慢性腎功能不全的貧血患者與40例健康者，將兩組鐵調素水平進行比較，結果發現慢性腎功能不全的貧血患者的鐵調素水平顯著高于對照組[2]。

鐵的丟失是導致腎性貧血的另一個方面。根據BESARAB等[3]的研究，血液透析患者每年鐵的損失達到1～3 g，CKD患者容易因出血和醫源性原因而導致鐵流失，例如頻繁抽血和透析機體外系統的血液流失。鐵穩態的功能障礙是導致CKD患者貧血的重要原因。

1.2.2葉酸缺乏 葉酸和維生素B12缺乏可導致CKD患者發生巨幼細胞性貧血。在CKD 患者中，尿毒癥環境可導致5-甲基四氫葉酸的腸道吸收障礙，從而導致腎性貧血的發生。

1.3炎癥對腎性貧血的影響 CKD患者常伴有慢性炎癥，這與多種潛在因素有關，如高感染率、氧化應激、促炎性細胞因子水平升高、尿毒癥毒素的累積等。較高水平的炎癥標志物如白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)等與CKD患者的存活率降低有關，低CRP值與更好的血紅蛋白控制相關。炎性細胞因子可抑制骨髓紅系增殖、縮短紅細胞壽命，導致EPO反應低下[4]。炎癥相關性貧血具有以下特征：鐵蛋白水平升高，鐵減少和鐵結合能力及骨髓中鐵含量升高。這表明了炎癥狀態影響貧血發展的機制可能與鐵調素有關，炎癥主要通過IL-6引起鐵調素表達升高，從而降低機體對鐵的利用。炎癥導致了過氧化物酶釋放，使患者持續處于白細胞激活和氧化應激狀態，進一步增加腎性貧血的發生率[5]。

1.4氧化應激 氧化應激是指活性氧(ROS)產生過度和(或)抗氧化防御能力降低。CKD患者的酶促抗氧化系統和非酶促抗氧化系統都發生了改變且尿毒癥和透析相關的因素通過促炎狀態進一步促進氧化應激[6]。血紅蛋白的自氧化作用是紅細胞中自由基產生的主要途徑，導致陰離子超氧化物的形成，并釋放出過氧化氫(H2O2)。缺氧時，上述過程加強使更多的H2O2擴散出來，可導致微血管內皮炎癥的產生和紅細胞的老化。胞質中以較高濃度存在的硫酸谷胱甘肽(GSH)對于維持紅細胞氧化還原這一穩態十分重要，然而血液透析患者中GSH含量減少約一半，能夠促使H2O2排出的抗氧化劑酶，例如谷胱甘肽過氧化物酶，在CKD患者的紅細胞和血漿中也表現出降低的活性[5]。

氧化應激通過抑制鈣ATP酶，從而導致紅細胞膜電位和陽離子(主要是鈣離子)滲透性發生變化，導致磷脂酰絲氨酸暴露于紅細胞膜的小葉上，該過程最終導致加密，即紅細胞的程序性凋亡。磷脂酰絲氨酸的易位是該過程的重要步驟，CKD患者上述過程加強[7]。

1.5尿毒癥毒素 CKD患者中累積的尿毒癥毒素有丙烯醛、甲基乙二醛和硫酸吲哚酚(IS)等。IS是一種典型的尿毒癥毒素，通過其微管毒性作用導致CKD惡化，不能通過血液透析有效去除。IS通過依賴羥化酶的方式損害了紅細胞生成，在缺氧狀態下限制了EPO基因的轉錄。此外，IS增加氧化應激，降低抗氧化能力并刺激鐵調素的表達，這導致了腎小管間質的損傷和鐵利用障礙。受損的腎小管細胞是轉化生長因子-β1(TGF-β1)的主要來源，同時IS上調轉錄3磷酸化的信號轉導導子和激活劑，然后增加TGF-β1。IS可將受損腎臟中殘留的腎細胞誘導成纖維細胞轉變，募集炎性細胞，導致間質性炎癥和腎纖維化，并導致腎性貧血的發生、發展[8]。

1.6鈣、磷代謝紊亂 在晚期非透析依賴型CKD(NDD-CKD)患者中，鈣和磷的循環水平與貧血密切相關。鈣和磷在腸道中吸收，并由腸和腎排泄。體內鈣和磷的結合形成碳酸鈣，碳酸鈣是骨骼的組成部分。鈣和磷的水平受1,25-(OH)2D3，甲狀旁腺激素(PTH)和降鈣素的影響。當腎功能受損時，1,25-(OH)2D3的水平顯著降低，鈣和磷濃度異常，從而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進和貧血的發生。高血磷一方面通過上調軟骨細胞分化標志物直接促進血管內皮細胞鈣化；另一方面直接或間接刺激PTH釋放導致貧血的發生，提示磷元素可能通過多種途徑影響血紅蛋白的合成。成纖維細胞生長因子23(FGF23)是主要的磷酸鹽調節激素，在CKD的三、四階段與血紅蛋白水平呈負相關[9]。

1.7血脂異常 血脂異常是慢性腎臟病患者常見的營養代謝異常。長期的脂質代謝紊亂會導致脂肪在心臟、骨骼肌、腎臟等器官中分布(脂毒性)。脂質異位在腎臟與腎性貧血的發生有一定相關性。代表性飽和脂肪酸棕櫚酸(PA)結合的牛血清白蛋白(BSA)或高PA飲食抑制了EPO的產生。這是因為PA激活了一種響應氨基酸饑餓和內質網應激的自噬關鍵調節劑(ATF4)，由此降低腎間質細胞生成和釋放EPO[10]，凸顯了內質網應激和缺氧之間的聯系在腎性貧血發生和發展中的重要性。

2 腎性貧血治療的研究進展

2.1鐵劑治療腎性貧血 當鐵蛋白小于100 μg/L,轉鐵蛋白飽和度(TSAT)<20%，表明鐵絕對缺乏，需補足鐵劑。鐵蛋白大于100 μg/L，TSAT>20%表示不缺鐵，單用EPO治療即可。鐵蛋白大于100 μg/L，TSAT<20%，表明體內鐵相對缺乏，可用EPO治療的同時補充鐵劑。CKD患者口服鐵如硫酸亞鐵，可能導致便秘和惡心等胃腸道癥狀。靜脈滴注鐵可改善藥物依從性但可能導致罕見且嚴重的不良反應。如果口服鐵劑1～3個月未能達到補鐵的目標，則應考慮靜脈滴注補鐵。試驗表明，患者通過口服檸檬酸亞鐵補充鐵耐受良好且有效[11]。但是，最佳的給藥頻率尚不確定。有學者認為靜脈鐵劑治療對血紅蛋白水平的耐受性優于口服鐵劑[12]。有部分學者則認為，在靜脈注射鐵治療的患者中，包括傳染病和心血管事件在內的嚴重不良事件的風險相對增加，并且傾向于間歇性靜脈鐵劑給藥而不是連續給藥。在一項臨床試驗中，將2 141例維持性血液透析患者隨機分為接受大劑量蔗糖鐵(每月400 mg，鐵蛋白濃度大于700 μg/L或轉鐵蛋白飽和度為大于或等于40%暫時中止治療)1 093例，和低劑量蔗糖鐵靜脈滴注每月0～400 mg，鐵蛋白濃度小于200 μg/L或轉鐵蛋白飽和度小于20%可觸發補鐵)1 048例。結果發現高劑量組共有320例患者(29.3%)發生了主要終點事件，而低劑量組則有338例(32.3%)發生了主要終點事件(危險比為0.85，95%CI為0.73～1.00)。此試驗表明，對于血液透析患者而言，大劑量、主動靜脈鐵療法優于低劑量、被動療法[13]。此外，血清鐵蛋白與血清鐵調素和鐵的儲存緊密相關，依靠血清鐵蛋白來調節鐵的施用，能夠降低不良事件的發生率[14]。

對于腎性貧血患者視情況給予葉酸和維生素B12也是可行的，但補充維生素似乎對改善貧血沒有必要，但與延緩腎病的進展和降低心血管風險有關[15]。

2.2促紅細胞生成素刺激劑(ESA) 在開始相應治療之前，應排除CKD以外的其他貧血原因，包括鐵和其他血紅蛋白缺乏癥，慢性炎癥，惡性腫瘤和藥物[16]。在排除貧血的可逆原因后，可以考慮重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)治療，避免血紅蛋白下降至90 g/L以下，血紅蛋白上升至110～120 g/L即達標，不建議維持血紅蛋白大于130 g/L。非透析患者若血紅蛋白小于100 g/L,建議基于血紅蛋白下降率評估相關風險后，個體化決定是否使用rHuEPO治療，現傾向小劑量rHuEPO療法。試驗證明，低劑量的ESA與較低的死亡率和住院風險相關。應根據貧血的嚴重程度或CKD的分期，單獨制定ESA方案，實現個體化，以減少不良事件的發生[17]。

EPO低反應性被認為是rHuEPO治療腎性貧血療效不佳的重要因素，研究表明紅細胞生成抵抗指數(ERI)的增加可能與炎癥和死亡率增加有關。透析前CRP和肌酐是維持性血液透析患者EPO反應性的獨立相關因素，ERI值較高的患者死亡率和心血管死亡率均較高[18]，如何通過降低炎癥水平和ERI值作為降低透析患者頑固性高死亡率的潛在手段，仍需進一步探討?，F有一種新的ESA：darbepoetin，相比于傳統的rHuEPO具有更長的半衰期，每月2次或每月1次使用。但需要注意的是，通過增加紅細胞的生成導致鐵池耗盡，從而導致鐵相對缺乏。因此用darbepoetin治療的患者需維持足夠的鐵儲量[19]。

2.3HIF-PHI 20世紀末,有研究發現了低氧誘導因子(HIF)，闡述了有關缺氧條件下細胞氧傳感的機制，為該研究腎性貧血提供了新方向。HIF是體內檢測和調節細胞氧濃度的關鍵轉錄因子，由α、β 2個亞基組成。HIF-1α的降解受氧依賴途徑調控，當細胞內氧含量正常時，HIF-1α會被脯氨酰羥化酶結構域(PHD)修飾，此羥化作用將HIF-1α對pVHL蛋白的親和力提高，從而導致HIF-1α進入蛋白酶體，從而使其降解。相反，當細胞處于缺氧狀態時，脯氨酸羥基化收到抑制，HIF-1a易位至細胞核，與HIF-1b和其他輔助激活劑(如輔因子p300)形成功能復合物，該復合物與缺氧反應原件結合，最終導致對缺氧的轉錄反應，如促使紅細胞生成，血管生成[20]。由上述過程可以獲得啟示，PHD抑制劑通過激活HIF刺激EPO的產生，是用于治療腎性貧血的新型治療劑。

目前，已有4種HIF-PHI進入Ⅲ期臨床試驗，分別為羅沙司他、達埔司他、伐達司他和莫利度他。在一項涉及3 289例參與者的隨機對照試驗中發現，HIF-PHIs改善了血紅蛋白水平[加權平均差(WMD)=1.40,95%CI0.96～1.84,P<0.001]，同時降低了鐵調素的水平(WMD=-40.42；95%CI-50.44～-30.39,P<0.001)。同時，沒有證據顯示對血清鐵有影響(WMD=1.60，95%CI-3.72～6.93，P= 0.55)，也沒有不良事件發生率的影響(RR=1.06，95%CI0.99～1.15，P= 0.51)或嚴重不良事件(SAEs)(RR=1.14，95%CI0.88～1.46，P=0.32)。該研究表明HIF-PHIs可在短期內改善腎臟貧血并改善鐵代謝，且不會增加不良事件的發生[21]。羅沙司他首個已獲得中國國家食品藥品管理局批準，2018年12月在中國率先上市用于治療腎性貧血的HIF-PHI藥物，通過抑制T細胞克隆擴增，誘導CD4+T細胞凋亡，使CD4+T細胞分化為免疫抑制表型。羅沙司他增強了糖原合成中涉及的幾種酶的表達，包括磷酸葡萄糖突變酶1、糖原合酶1和1,4-α葡聚糖分支酶，通過糖原合成的上調保護腎臟免受局部缺血[22]。不同于EPO的作用機制，其可激活機體對低氧狀態產生應答，顯著增加內源性EPO的產生并上調血紅蛋白水平。Roxadustat可通過改善血紅蛋白和鐵代謝來改善NDD-CKD患者的腎臟貧血?？诜_沙司他可降低不良事件發生率，相對安全[23]。

2.4其他治療

2.4.1左旋肉堿是一種促使脂肪轉化為能量的類氨基酸 透析患者中普遍存在肉堿缺乏，容易出現與骨骼肌無力、心肌病、心力衰竭和腎性貧血相關的肉堿缺乏癥。這是因為腎功能不全可導致肉堿生成減少，透析過程也會增加肉堿的丟失。研究發現，左旋肉堿可通過其抗氧化和抗炎作用幫助增加血紅蛋白并減少ESA的使用，但仍需進一步的探索研究[24]。

2.4.2以膠原蛋白為基礎的中國傳統保健食品也被用于抗貧血治療 豬膠原蛋白水解物(CH)通過抗炎性腎保護和HIF-2α依賴的EPO和鐵調素調節，可有效糾正腎臟貧血[25]。此外，在中草藥提取物中還發現了一些與HIF具有相似藥理作用的大分子物質，例如大黃素、三七、三酚、厚樸酚和核苷皂苷。這些天然大分子物質在炎性反應，表觀遺傳修飾和自噬中起調節作用[26]。有研究表明，喂食高鹽飲食的Dahl/SS大鼠，其紅細胞加密作用也增強[27]。因此腎衰竭患者倡導低鹽低脂，優質蛋白飲食不無道理。

2.4.3針對抑制鐵調素產生的新療法正在被研究作為潛在的貧血治療方法[5]Ziltivekimab(一種新型的抗IL-6配體抗體)對于炎癥導致的ESA低反應和胃腸外貧血具有較好療效，以鐵調素為靶點的治療策略或許在接下來的研究中可以讓更多人受益[28]。此外，己二酸(DHA)，一種膳食n-3多不飽和脂肪酸omega-3(n-3，PUFA)，研究表明DHA補充劑可作為輔助治療和常規醫療手段一起使用，增強貧血的治療效果，并減輕炎性反應[29]。

綜上所述，該文論述了腎性貧血的相關研究，腎性貧血的發生機制可能與造血物質缺乏、炎癥、氧化應激、尿毒癥毒素累積等因素有關，以上因素并不是孤立存在的，發生機制間相互影響、相互關聯。貧血狀況的糾正可以降低死亡率和住院率?？关氀幬镏饕ㄔ煅镔|補充劑、ESA、鈣和磷調節劑及HIF-PHI等。HIF-PHI作為新藥，研究人員尚不知其是否會引起腎纖維化，其安全性和耐受性仍有待評估。與他汀類藥物合用時建議減少他汀類藥物劑量，并監測他汀類藥物的不良反應。對于腎性貧血的機制和治療的研究近幾年有了很大進步，但其作用機制尚不明確，對于一些藥物雖知有改善腎性貧血的作用，卻不了解其不良反應。一些治療上仍有許多未知和有爭議的地方，如鐵劑補充方式、劑量等。從機制到治療，研究人員往往忽略了CKD患者的炎癥狀態，抗炎藥似乎對于ESA低反應性及鐵調素拮抗是有益的，針對鐵調素的新療法也正處于實驗室階段。根據腎性貧血的發病機制來選擇不同的藥物，聯合用藥可能優于單一用藥。