新冠病毒為何總是快人一步？

編譯 莫莊非

2021年1月首現南非的新冠病毒C.1譜系當時看起來與其他變種相似，也并未傳播太廣泛，其基因組沒有什么奇特之處。然而病毒進化得異常之快，快過地球上其他任何生物。美國巴斯大學教授埃德?菲爾（Ed Feil）致力于研究病原體進化，近期分析了新冠病毒的突變率，結果發現“SARS-CoV-2在大流行期間經歷的突變數量，與人類從250萬年前首次直立行走到今天所經歷的突變數量一樣”。

C.1譜系出現僅僅4個月后，南非遭遇由高度傳播的德爾塔變體引起的第三波新冠疫情，而一支追蹤該毒株的團隊檢測到新版本的C.1基因組發生了大量變化。他們很快發現，新版本為C.1.2變體，產生了比其他變異毒株更多的突變——阿爾法、貝塔、伽馬和德爾塔變體所擁有的關鍵突變，以及一部分與免疫逃避相關的突變，都在它身上出現了。

新變體的傳播能力已經比阿爾法高了40%～60%，而阿爾法的傳染性本就比原始毒株高出50%，演變成了一些流行病學家口中的“我們一生所見的最具傳染性的疾病”。引起麻疹和水痘的病毒比德爾塔變體更易傳播，但后者的傳播速度極快，能在4天內完成從宿主A到宿主B的傳播，而其他病毒至少需要10～14天時間。

新冠工廠在人體開張

只要存在易感人群，病毒就會傳播、復制和變異。生命在自然選擇下進化是生物學定律，正如萬有引力是物理學定律一樣。新冠病毒的持續傳播將導致進一步變異，產生新的變種，導致更多的死亡和持續的大流行。

人類當然在努力嘗試控制新冠病毒的進化。每一天，疫苗制造商、研究人員和政府都在追蹤病毒變化，識別和控制新的變異，并試圖減緩傳播。我們開展了歷史上規模最大的疫苗接種運動——疫情暴發后的兩年內，39億人接種了至少一劑新冠病毒疫苗。

然而，人類至今也未能控制住新冠病毒。SARS-CoV-2可以說是生命在自然選擇下進化的一個典范，令低估自然力量的我們處于危險之中——正如我們過去曾經和未來仍將無數次經歷的那樣。

SARS-CoV-2 基因組由3萬個堿基組成，堿基存儲蛋白質指令，蛋白質負責劫持我們的細胞并產生數十億個新病毒。

當一個人吸入SARS-CoV-2時，病毒表面的刺突蛋白會識別并附著于人體細胞的蛋白質上。雖然感染過程始于喉嚨和肺部，但SARS-CoV-2最終會攻擊全身的系統，包括心臟、血管、腸道和腎臟等。

附著于宿主細胞后，病毒會將其基因組——一條由3萬個RNA堿基組成的單鏈——注入細胞內部。在那里，病毒蛋白開始重塑細胞結構以適應其大規模增殖。SARS-CoV-2的基因組就像一座工廠的建筑師兼總經理，引領協調各方工作，以制造更多病毒。

大量突變，少數幸存

每個新的病毒粒子都攜帶一個新復制的RNA基因組副本，并準備感染更多細胞。它們在離開宿主細胞時會觸發一連串殺死后者的事件。細胞在死亡時會向免疫系統釋放信號，提醒身體注意危險。在某些情況下，由此產生的針對這些信號的免疫反應——包括嚴重的肺損傷或細胞因子風暴——是弊大于利的。

RNA復制（前面提到的基因組副本的復制）過程中會發生錯誤，例如堿基被替換，或是原始序列新增或刪除了一小段RNA。這些隨機突變往往很細微，但可能帶來嚴重后果。我們通常認為突變對生物體不利，例如血紅蛋白基因突變導致鐮狀細胞病。不過突變也可以是中性甚至有益的，例如與胰島素產生相關的某種基因突變竟使人體患糖尿病的可能性降低65%——即便他們攜帶肥胖等危險因素。

病毒每次感染新宿主，產生新副本，都可獲得或好或壞的新突變。2021年6月，以色列魏茨曼科學研究所科研團隊與其他單位合作開展計算工作，結果發現，人類每次感染SARS-CoV-2，身體都會產生10億～1 000億份病毒。他們還估計，每次感染期間，病毒基因組內可能會發生0.1～1次突變——如果我們保守地將新增突變數定為0.1，那么全球每天新增的425 000個病例就會帶來42 500個突變，這意味著SARS-CoV-2基因組3萬個堿基里的每一個每天都有可能發生突變。

值得慶幸的是，這些突變中能站穩腳跟的還是少數，因為存在傳播的瓶頸，在一次感染期間發生突變很少會傳染給另一個宿主。根據最近的兩項研究，傳播給他人的少量病毒通常與開始感染的毒株相同。用匹茲堡大學的微生物學家沃恩?庫珀（Vaughn Cooper）的話說，“輸入什么樣，輸出通常也什么樣”。

而不幸的是，有一個例外存在。如果病毒在某個體（例如免疫系統較弱、無法清除病毒的個體）內停留較長時間，它將與人體免疫系統發生廣泛的相互作用并獲得有用的突變來對抗免疫。舉個例子，在過去的一年間，科學家觀察到SARS-CoV-2變種獲得了足以改變刺突蛋白形態的突變，從而使得保護性抗體難以再針對它。（抗體如鑰匙開鎖一般結合刺突蛋白，中和病毒。）

當病毒游走于宿主體內，新突變會復制到無處不在的程度，而且可以傳遞給其他人，繞過傳播瓶頸。有證據表明阿爾法變體可能首先出現于免疫受損的個體，南非國家傳染病研究所（NICD）的計算生物學家凱瑟琳?舍珀斯（Cathrine Scheepers）認為C.1.2也是如此。

當然，在單次感染中積累的大多數突變都會受傳播瓶頸影響而丟失，不過也會有漏網之魚。病毒的傳播速度如此之快，低概率事件往往就發生了，毒株獲得并傳遞了突變……任何賦予病毒在其環境中生存和繁殖的競爭優勢的適應性突變更有可能被傳遞并成為基因組的永久部分。這就是自然選擇的運作模式。

單位點突變D614G加速傳播

如今，SARS-CoV-2每個月在全球人口間的流動獲得大約2個永久性突變。疫情遠未結束。

2020年1月5日，復旦大學附屬上海公共衛生臨床中心的病毒學家張永振教授將首個SARS-CoV-2基因組序列上傳至公共數據庫，引發全球關注。截至2021年10月下旬，中國發布的新冠病毒序列在免費基因組共享平臺GISAID數據庫（于2008年針對流感推出）上已累計被共享超過470萬次。

數以百萬計的共享基因組序列使科學家能夠近乎實時地追蹤病毒突變，這在人類歷史上尚屬首次。在建立起一個檢測突變的系統后，科學家開始在令人費解的分子細節中確定突變的作用。D614G（有時也被稱呼為“Doug”）是SARS-CoV-2的第一個主要突變，也是加速病毒在全球傳播的突變之一。

2020年4 月上旬，Doug從英國開始出擊，向全球擴散。研究人員發現，D614G變異株一旦被引入某個區域，就會迅速成為那里最常見的毒株。突變本身是病毒基因組內第23 403位堿基A被替換為了G，導致刺突蛋白里的天冬氨酸變成了甘氨酸。這種變化使得病毒受體結合域（連接人體細胞的片段）更易于鎖定宿主細胞。

D614G之后，新冠的一系列適應性突變以一串串代碼的模樣呈現于我們 眼 前：P681R、L452R、D950N、del144Y、K417N、T1027I、A701V、N501Y、L18F、del242-244……研究顯示，SARS-CoV-2的突變導致病毒傳播能力以及對抗體的抵抗力增強，也使感染癥狀的嚴重程度增加了。

基因組重組與趨同進化

雖然像Doug這樣的單位點突變對病毒的適應性有顯著影響，但科學家認為，突變的組合才是令變體壯大的主要力量，尤其是德爾塔——它的刺突蛋白積累了9個突變，因此傳播性大增。

此外，RNA病毒還有另一種快速進化的方法，那就是基因重組——同個細胞內的多個病毒RNA交換核苷酸序列。根據部分流行病學家的說法，現在正傳播著的多種變體有可能（甚至很有可能）能通過基因重組成為所謂的“超級變體”。不過雖然我們的確發現了一些重組現象，但目前來看，它們仍屬小概率事件。

也有一些好消息。在過去的20幾個月里，科學家發現了病毒進化的蛛絲馬跡。自然選擇推動著病毒朝增強傳播能力和獲得免疫逃逸的方向前進，但未必會給人類帶來更嚴重的病癥。庫珀表示，諸如細胞因子風暴之類的重癥是感染的副產品，似乎并不能幫助病毒更好地傳播或增殖，因此該特性不會被選擇。

另一方面，西雅圖癌癥研究中心的特雷弗?貝德福德（Trevor Bedford）和凱蒂?奇斯特勒（Katie Kistler）等人最近借助GISAID的數據庫發現，那些最成功的病毒譜系都獲得了與增強進入宿主細胞能力相關的刺突蛋白突變，以及Nsp6蛋白和ORF7a蛋白（分別與病毒復制和逃避先天免疫系統有關）的突變。這類突變在世界不同地區的不同毒株上出現，我們稱此現象為趨同進化。

如果SARS-CoV-2在某些關鍵適應性上趨同，它就會變得更加可預測，這可能有利于科學家的病毒追蹤以及疫苗研發等工作。庫珀表示：“好消息是我們沒有看到全新的組合，希望這能讓人平靜下來。”

感染推動進化，疫苗防御感染并加速清毒

試圖猜測下一個顯性突變是一件蠢事兒，但阻止病毒進化是世界各地的疫苗制造商和政府正積極推進的重要工作。

奇斯特勒表示，減緩病毒進化并防止伴隨突變和新變種出現的唯一方法是延阻病毒傳播，“每次感染都是病毒進一步進化的機會”。

人類減緩新冠傳播最有力的武器是疫苗接種。不同疫苗以不同方式保護身體免受入侵者傷害，而其共通的模式是，疫苗將滅活病毒或病毒片段（不具備傳染性）擺到接種者的免疫系統面前，模擬病毒入侵場景，訓練機體的防御能力。

接種疫苗的好處不只在于預防。接種者如果感染病毒，其體內產生的病毒量往往更少，也通常能比未接種感染者更快清除病原體，減少病毒變異的時間。

免疫逃逸和疫苗演練

醫生或科學家談及的所謂“逃避”變體指的是能避開來自疫苗或感染的免疫保護的變體。例如，貝塔變體攜帶的包括E484K（也叫“Eek”）在內的突變令其能夠在一定程度上避開免疫系統，原因是它的刺突蛋白不太容易被抗體結合。早在2021年2月，就有臨床試驗表明阿斯利康疫苗無法預防由貝塔變體引起的輕度至中度新冠病毒。南非甚至停用了該疫苗。德爾塔變體的傳播似乎也受到了類似突變的影響。

目前，疫苗公司都表示他們推出的疫苗是針對所有已知變異毒株的最佳保護，大多數疫苗公司也都鼓勵高危人群接種加強針。此外，輝瑞、Moderna和阿斯利康在過去數月里一直在對已知的新冠變種進行“彩排演練”，包括更新疫苗以匹配貝塔和德爾塔等變體，對更新后的疫苗進行測試，調整內部工作流程以及與監管機構協調等，旨在通過“演練”而“熟能生巧”，消除疫苗面市過程中的障礙。“當看到真能免疫逃逸的變異毒株出現時，我們可以立刻開展快速行動。” 輝瑞疫苗研發部病毒疫苗副總裁兼首席科學官菲利普?多米策（Philip Dormitzer）如此說道。

輝瑞發言人基特?朗利（Kit Longley）表示，無論出現怎樣的新變種，輝瑞與其合作伙伴BioNTech都能“在做出決定后的大約100天內開發并生產針對該毒株的疫苗”。

疫苗接種參差不齊

人類正與病毒賽跑。我們希望在SARS-CoV-2進化出更多新變種以前為盡可能多的人接種疫苗。大多數預測指出，我們需要60%～70%的人群獲得免疫力才能減緩或阻止病毒傳播。根據牛津大學“用數據看世界”項目估算的疫苗接種率，截至 2021年10 月下旬，全世界48.7%的人口至少接種了一劑 新冠疫苗。聽起來不錯，對吧？接近60%了。

不幸的是，目前全球的疫苗接種率并沒有那么高。不同國家之間存在巨大差距。較富裕的國家有較高的疫苗接種率，而相對落后的國家則不然。總體而言，低收入國家至少接種過一劑疫苗的人口只有3%，這意味著他們仍然非常容易遭遇感染，而且病毒還有很大的呼吸空間可以繼續傳播和進化。非營利性全球衛生組織PATH（總部位于美國）將COVID疫苗的推出稱為“全球緊急事件”，并指出，世界各地許多人口的疫苗接種可能需要數月甚至數年的時間。

美國各個社區內的疫苗接種情況參差不齊——未接種的、只接種一針的以及打過加強針的——這在某種程度上助推了病毒朝著更快更強更不怕免疫的方向進化：在未接種疫苗的人群中，大量病毒傳播；大量病毒設法感染接種過疫苗的人，并與疫苗誘導出的抗體相互作用，這促使能避開抗體的新變體出現；之后傳染給未接種疫苗的人群，數量增加并再次傳播，感染所有人。

感染繼續，進化也將繼續。堅持佩戴口罩、做好消毒工作、保持社交距離以及接種疫苗，是我們保護自己和減緩新冠病毒進化的通用而高效的方法。

資料來源 Nautilus