腦小血管病影像學標志物與認知功能障礙相關性分析：基于上海社區老年人隊列

應云清 王軼卿 夏憶瑋 吳丹紅 吳衛文 程忻 董強

隨著我國人口預期壽命的延長，癡呆患病率逐漸增加，已經成為老年人病殘的主要原因［1］。腦小血管病（CSVD）是血管性認知損害（VCI）的重要病因之一，約50%的血管性認知損害由腦小血管病所致［2］。受限于影像學技術的分辨率，無法直接觀察到顱內微小血管的變化，僅能通過影像學標志物評估疾病嚴重程度，包括腔隙性梗死（LACI）、腦白質高信號（WMH）、腦微出血（CMBs）、擴大的血管周圍間隙（EPVS）等［3］。大量研究對腦小血管病影像學改變與認知功能障礙的相關性進行探討［4?7］，但主要集中于某一種影像學標志物或僅納入疾病負擔較重的醫院隊列［8］，未能覆蓋所有腦小血管病患者，尤其是亞洲地區社區人群的大規模腦小血管病數據亟待補充。本研究以上海市50歲以上的社區老年人為研究對象，探討腦小血管病影像學標志物與總體認知功能和不同認知域的相關性，以為早期發現腦小血管病相關認知功能障礙提供線索。

對象與方法

一、研究對象

本研究依托上海市靜安區、閔行區、青浦區醫聯體建立社區人群隊列，2016年8月至2019年10月通過社區居委會宣傳對靜安區、閔行區、青浦區滿足納入與排除標準的社區老年人進行招募。納入標準：（1）定居上海市靜安區、閔行區、青浦區社區，年齡≥50歲。（2）既往無腦卒中和癡呆病史。（3）自愿加入本研究并簽署知情同意書。（4）本研究經復旦大學附屬華山醫院道德倫理委員會審核批準［審批號：2016臨審第（359）號］。排除標準：（1）MRI檢查禁忌證。（2）活動不利、無法獨立配合完成本研究項目。（3）影像學檢查發現腦腫瘤、腦積水等顱內占位性病變，或者非腦小血管性白質病變（如多發性硬化）。（4）合并其他中樞神經系統病變或嚴重內科疾病。

二、研究方法

1.臨床資料采集由神經內科醫師經過相關培訓后采用統一的臨床研究登記表收集受試者社會人口學資料、體格檢查和腦血管病危險因素。（1）社會人口學資料：包括性別、年齡、受教育程度（文盲、小學、初中及以上）。（2）體格檢查：包括身高、體重、血壓。（3）腦血管病危險因素：包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥，吸煙史。

2.頭部MRI檢查（1）儀器和掃描序列：靜安區受試者在上海市靜安區中心醫院采用美國GE公司生產的GE Discovery MR750 3.0T MRI掃描儀；閔行區受試者在上海市閔行區中心醫院采用德國Siemens公司生產的Siemens MAGNETON Skyra 3.0T MRI掃描儀；青浦區受試者在上海市青浦區中心醫院采用美國GE公司生產的GE Signa HDe 1.5T MRI掃描儀（2017年及以前）和上海聯影醫療科技股份有限公司生產的UIH uMR 770 3.0T MRI掃描儀（2018年及以后）。掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和磁敏感加權成像（SWI）。（2）影像學評估：腦小血管病的影像學標志物包括腔隙性梗死、腦白質高信號、腦微出血和擴大的血管周圍間隙，其結果判讀參照神經影像學血管性改變報告標準（STRIVE）［9］。所有受試者的影像學資料由2位經過專業訓練且不接觸臨床資料的神經內科醫師分別評價，存在分歧時由另一位高年資神經內科醫師最后確定。隨機選取50例受試者的影像學資料，各研究者之間的一致性（κ值）分別為0.702（腔隙性梗死）、0.610（腦白質高信號）、0.806（腦微出血）和0.402（擴大的血管周圍間隙）。①腔隙性梗死，觀察并記錄腔隙性梗死灶數目。②腦白質高信號，根據病變部位分為腦深部白質高信號（DWMH）和腦室旁白質高信號（PWMH），每種類型均采用Fazekas評分［10］。腦深部白質高信號：0為 無白質高信號，1為斑點狀高信號，2為斑塊狀高信號（病灶間有融合趨勢）或單個病灶直徑>3 mm，3為斑片狀及不規則形高信號（病灶已融合）。腦室旁白質高信號：0為無白質高信號，1為側腦室額角或枕角帽狀高信號，2為側腦室周圍“月暈”樣高信號，3為延伸至腦深部白質的不規則形高信號。腦深部白質高信號Fazekas評分≥2和（或）腦室旁白質高信號Fazekas評分為3定義為超出正常范圍的腦白質高信號。③腦微出血，根據病變部位分為腦深部/幕下微出血（DI?CMB）和嚴格腦葉微出血（SL?CMB）［11］，分別計數腦微出血灶數目。④擴大的血管周圍間隙（EPVS），采用半定量法分別計數位于基底節區和半卵圓中心的擴大的血管周圍間隙數目，當基底節區或半卵圓中心>10個定義為超出正常范圍的基底節區/半卵圓中心擴大的血管周圍間隙。⑤總評分，存在以下4種情況者各計1分，即存在≥1個腔隙性梗死灶、腦深部白質高信號Fazekas評分≥2和（或）腦室旁白質高信號Fazekas評分為3、任意部位≥1個腦微出血灶、基底節區擴大的血管周圍間隙數目>10個［12］。

3.神經心理學測驗所有受試者均接受總體認知功能評估，部分受試者同時接受記憶力、執行功能、視空間能力、語言功能共4個認知域評估。認知功能評估時間距MRI檢查≤1周。（1）總體認知功能：863例受試者通過蒙特利爾認知評價量表（MoCA）完成總體認知功能評估。該量表包括視空間能力/執行功能（5分）、命名（3分）、記憶力（0分）、注意力（6分）、語言功能（3分）、抽象力（2分）、延遲回憶（5分）、定向力（6分）共8項內容，總評分為30，評分越低、認知功能越差。受教育程度為文盲評分≤13、小學≤19、中學及以上≤24定義為認知功能障礙。（2）記憶力：704例受試者通過聽覺詞語學習測驗（AVLT）完成記憶力的評估。檢測者給受試者朗讀12個詞語并指導其立即回憶，記錄受試者回憶詞語的個數，每個計1分，為即刻回憶；重復3次后分別于5和20 min后再次指導受試者回憶，記錄回憶詞語的個數，為短延遲回憶和長延遲回憶；完成長延遲回憶后，告知受試者詞語分為3種類別并指導其分類回憶，記錄回憶詞語的個數，為分類回憶；完成分類回憶后，檢測者朗讀24個詞語并指導受試者判斷哪些詞語是檢測者朗讀過的。每項評分12，總評分為96，評分越低、記憶力越差。（3）執行功能：858例受試者通過連線測驗（TMT）完成執行功能的評估。TMT測驗分為TMT?A、TMT?B兩部分，TMT?A測驗要求受試者將數字1~25按照順序連接起來，記錄完成連線的時間；TMT?B測驗的數字1~25包含在圓形和方形兩種圖案中，要求受試者按照數字順序連接時交替排列兩種圖形，記錄完成連線的時間。根據TMT?B測驗時間減去TMT?A測驗時間評估執行功能，時間差越長、執行功能越差。（4）視空間能力：372例受試者通過搭火柴測驗（ST）完成視空間能力的評估。檢測者給受試者4根火柴并依次展示10種圖案，要求受試者模仿圖案搭建火柴，受試者模仿當前圖案后，需回憶上一張圖案形狀并搭建火柴；完成這10種圖案后再重新依次展示10種圖案，要求受試者想象圖案順時針旋轉180°的形狀并搭建火柴。每項任務評分為10，總評分30，評分越低、視空間能力越差。（5）語言功能：369例受試者通過改編的常見物體分類測驗（COST）［13］完成語言功能評估。檢測者給受試者展示42張圖片并要求其命名，再要求受試者將42張圖片分為7種類別并說出每類名稱，每張圖片命名和分類正確各計1分、每種類別命名正確計1分，總評分為91，評分越低、語言功能越差。最后，對各認知域評分進行標準化（Z值），Z值=（個體評分-平均評分）/標準差。

4.統計分析方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示。腦小血管病影像學標志物與總體認知功能和各認知域的相關性采用Spearman秩相關分析和偏相關分析，并采用多因素線性逐步回歸分析驗證二者的線性數量關系（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

本研究共招募933例社區老年人，最終863例完成頭部MRI檢查和認知功能評估。其中，男性350例，女性513例；年齡53~89歲，中位年齡為68（64，72）歲；受教育程度（采集861例）文盲69例（8.01%），小學160例（18.58%），初中及以上632例（73.40%）；身高（采集616例）1.43~1.86 m，中位值1.61（1.56，1.67）m；體重（采集615例）33~100 kg，中位值為60（55，68）kg；收縮壓（采集587例）82~180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），中位值130（120，140）mm Hg；舒張壓（采集587例）51~105 mm Hg，中位值80（70，82）mm Hg；合并高血壓（采集863例）455例（52.72%）、冠 心 病（采 集626例）20例（3.19%）、糖尿病（采集858例）176例（20.51%）、高脂血癥（采集863例）508例（58.86%），吸煙史（采集861例）240例（27.87%）。腦小血管病影像學標志物剔除MRI圖像質量欠佳者，存在腔隙性梗死（采集863例）153例（17.73%）；超出正常范圍的腦白質高信號（采集834例）161例（19.30%），分別為腦室旁白質高信號占5.28%（44/834）、腦深部白質高信號占19.06%（159/834）；腦微出血（采集796例）219例（27.51%），分別為腦深部/幕下微出血占12.81%（102/796）、嚴格腦葉微出血占15.08%（120/796）；基底節區擴大的血管周圍間隙（采集853例）119例（13.95%）、半卵圓中心擴大的血管周圍間隙（采集853例）222例（26.03%）；總評分（共采集793例）為0者388例（48.93%），為1者259例（32.66%），為2者94例（11.85%），為3者36例（4.54%），為4者16例（2.02%）。認知功能，MoCA評分6~30，中位評分23（20，26）；標準化AVLT評分?3.69~2.78，中位評分0.02（?0.71，0.69）；標準化TMT評分?3.15~7.94，中位評分?0.01（?0.60，0.46）；標準化ST評分?2.28~10.29，中位評分0.03（?0.60，0.66）；標準化COST評分?6.09~5.75，中位評分0.14（?0.17，0.46）。

Spearman秩相關分析結果顯示，腔隙性梗死與MoCA評分（rs=?0.076，P=0.025）和AVLT評分（rs=?0.086，P=0.022）呈負相關，而與TMT評分呈正相關（rs=0.099，P=0.004）；腦室旁 白質高信 號 與MoCA評 分（rs=?0.070，P=0.044）以 及ST評 分（rs=?0.113，P=0.029）呈負相關；嚴格腦葉微出血與ST評分呈負相關（rs=?0.107，P=0.041）；基底節區擴大的血管周圍間隙（rs=?0.078，P=0.038）和總評分（rs=?0.090，P=0.023）與AVLT評分呈負相關，半卵圓中心擴大的血管周圍間隙與COST評分呈負相關（rs=?0.150，P=0.004；表1）。進一步行偏相關分析控制性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腔隙性梗死與TMT評分呈正相關（r=0.072，P=0.038），腦深部白質高信號與ST評分呈正相關（r=0.105，P=0.047），腦室旁白質高信號（r=?0.111，P=0.001）、腦微出血（r=?0.088，P=0.015）和總評分（r=?0.087，P=0.015）與MoCA評分呈負相關（表2）。以影像學標志物評分為因變量，總體認知功能和各認知域評分為自變量，性別、年齡、受教育程度、身高、體重、血壓、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史為協變量，行多因素線性逐步回歸分析。其結果顯示，模型1中校正性別、年齡和受教育程度因素后，腦室旁白質高信號（標準化偏回歸系數=?0.088，FDR校正后P=0.020）、腦微出血（標準化偏回歸系數=?0.082，FDR校正后P=0.025）和總評分（標準化偏回歸系數=?0.076，FDR校正后P=0.040）與MoCA評分存在線性回歸關系；模型2中進一步校正高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腦室旁白質高信號（標 準 化 偏 回 歸 系 數=?0.088，FDR校 正 后P=0.020）和腦微出血（標準化偏回歸系數=?0.078，FDR校正后P=0.040）仍與MoCA評分存在線性回歸關系（表3~7）。為進一步探究腦小血管病致認知域損害特點，采用多因素線性逐步回歸模型分析腦小血管病影像學標志物與各認知域的相關性，并未發現腔隙性梗死、腦白質高信號、腦微出血和擴大的血管周圍間隙與記憶力（AVLT評分）、執行功能（TMT評分）、視空間能力（ST評分）、語言功能（COST評分）這4個認知域存在線性回歸關系（FDR校正后均P>0.05，表3~7）。

表1 腦小血管病影像學標志物與總體認知功能和各認知域的Spearman秩相關分析Table 1.The Spearman rank correlation analysis of the association between CSVD markers and global cognition and cognitive domains

表2 腦小血管病影像學標志物與總體認知功能和各認知域的偏相關分析Table 2.The partial correlation analysis of the association between CSVD markers and global cognition and cognitive domains

表3 腔隙性梗死與總體認知功能和各認知域的多因素線性逐步回歸分析Table 3.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between LACI and global cognition and cognitive domains

討 論

本研究招募上海市靜安區、閔行區、青浦區共933例50歲以上社區老年人，探討腦小血管病影像學標志物與總體認知功能和不同認知域的相關性，最終863例完成頭部MRI檢查和神經心理學測驗，Spearman秩相關顯示，腔隙性梗死與MoCA和AVLT評分呈負相關，而與TMT評分呈正相關，腦室旁白質高信號與MoCA和ST評分呈負相關，嚴格腦葉微出血與ST評分呈負相關，基底節區擴大的血管周圍間隙和總評分與AVLT評分呈負相關，半卵圓中心擴大的血管周圍間隙與COST評分呈負相關；偏相關分析控制性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腔隙性梗死與TMT評分呈正相關，腦深部白質高信號與ST評分呈正相關，腦室旁白質高信號、腦微出血和總評分與MoCA評分呈負相關，表明腦小血管病多種影像學標志物與總體認知功能和各認知域相關；進一步行多因素線性逐步回歸分析顯示，校正性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腦室旁白質高信號和腦微出血與MoCA評分存在線性回歸關系，表面腦室旁白質高信號和任意部位腦微出血是總體認知功能障礙的早期影像學標志物。

表4 腦白質高信號與總體認知功能和各認知域的多因素線性逐步回歸分析Table 4.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between WMH and global cognition and cognitive domains

MoCA量表評估總體認知功能具有較高的敏感性和特異性，可較好反映出認知功能障礙程度［14］。國外大型社區隊列研究顯示，腦小血管病典型影像學標志物（腔隙性梗死、腦白質高信號、腦微出血和擴大的血管周圍間隙）均與總體認知功能相關，并可預測癡呆進展［15?18］；反映腦小血管病總負荷的指標——總評分亦與總體認知功能密切相關［19］。本研究Spearman秩相關分析顯示，腔隙性梗死和腦室旁白質高信號與總體認知功能（MoCA評分）呈負相關；偏相關分析顯示，腦室旁白質高信號、腦微出血和總評分與總體認知功能（MoCA評分）呈負相關；進一步行多因素線性逐步回歸分析，僅腦室旁白質高信號和任意部位腦微出血與總體認知功能（MoCA評分）存在線性回歸關系，而總評分與MoCA評分的線性回歸關系經FDR校正后處于臨界狀態（FDR校正后P=0.060）。究其原因，與上述國外大型隊列研究相比，本研究受試者平均年齡更小、腦小血管病總負擔更輕，可能導致部分影像學標志物與認知功能之間的微弱關系無法得出。

表5 腦微出血與總體認知功能和各認知域的多因素線性逐步回歸分析Table 5.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between CMBs and global cognition and cognitive domains

腦小血管病認知功能障礙以信息處理速度和執行功能顯著［5］。研究顯示，腔隙性梗死灶數目是執行功能障礙的預測因素，推測可能是由于額葉?皮質下環路損傷，前額葉皮質內連通性和代謝降低，最終導致執行功能障礙［20］，表明MRI無癥狀性腔隙性梗死可能并非完全“沉默”。臺灣地區宜蘭隊列研究采用Taylor復雜圖形測驗（CFT）和畫鐘測驗（CDT）評估視空間能力，結果顯示，嚴格腦葉微出血與視空間能力減退顯著相關［17］。腦葉微出血是淀粉樣腦血管病（CAA）的重要影像學標志物［21］，提示后者可能是腦葉微出血相關視空間能力障礙的潛在病理生理學機制。本研究進一步探究腦小血管病致認知域損害特點，Spearman秩相關分析顯示，腔隙性梗死、基底節擴大的血管周圍間隙和總評分與記憶力（AVLT評分）呈負相關，腔隙性梗死與執行功能（TMT評分）呈正相關，腦室旁白質高信號和嚴格腦葉微出血與視空間能力（ST評分）呈負相關，半卵圓中心擴大的血管周圍間隙與語言功能（COST評分）呈負相關；偏相關分析顯示，腔隙性梗死與執行功能（TMT評分）呈正相關，嚴格腦葉微出血與視空間能力（ST評分）的相關性處于臨界狀態；進一步行多因素線性逐步回歸分析，FDR校正前腔隙性梗死與執行功能（TMT評分）、腦深部白質高信號和嚴格腦葉微出血與視空間能力（ST評分）均存在線性回歸關系，但FDR校正后腔隙性梗死、腦白質高信號、腦微出血和擴大的血管周圍間隙與記憶力（AVLT評分）、執行功能（TMT評分）、視空間能力（ST評分）和語言功能（COST評分）這4個認知域均無線性回歸關系。究其原因，一方面是由于本研究納入對象均為認知功能正常的社區老年人，各認知域損害不明顯；另一方面是由于本研究視空間能力（采集372例）和語言功能（采集369例）這2個認知域的完成率較低，目前的樣本量不足以檢測出影像學標志物與認知域的早期微弱相關性，后續研究尚待擴大樣本量進一步探究和驗證。

表6 擴大的血管周圍間隙與總體認知功能和各認知域的多因素線性逐步回歸分析Table 6.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between EPVS and global cognition and cognitive domains

表7 總評分與總體認知功能和各認知域的多因素線性逐步回歸分析Table 7.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between total CSVD score and global cognition and cognitive domains

本研究偏相關分析還得出一個與普通認知相反的結論——腦深部白質高信號與視空間能力（ST評分）呈正相關，進一步的多因素線性逐步回歸分析顯示二者存在線性回歸關系，但經FDR校正后P值無統計學意義。Liu等［22］的白質纖維束擴散張量纖維束示蹤成像（DTT）研究發現，腦白質高信號可以破壞遠處正常白質纖維束的微結構，并最終導致注意力和執行功能障礙，表明腦白質高信號通過破壞全腦網絡連接而導致認知功能障礙［23］。Lee等［24］認為，血管性輕度認知損害（MCI）患者額葉白質高信號體積與視空間能力障礙相關。Gupta等［25］的大型隊列研究則顯示二者無明顯關聯性。因此推測，本研究發現的腦深部白質高信號與視空間能力呈正相關是假陽性結果。

本研究的優勢為，樣本量較大，且受試者為認知功能正常的社區人群，有助于評估腦小血管病對認知功能的早期影響。然而本研究亦存在不足之處：首先，本研究為橫斷面研究，其結論尚待進一步的縱向隨訪研究加以驗證。其次，本研究對影像學標志物的評估均采用半定量方法，目前已有研究采用定量分析方法測定腔隙性梗死灶、腦微出血灶和擴大的血管周圍間隙灶數目以及腦白質高信號體積，定量方法更有助于發現影像學標志物與認知功能的相關性。本研究的頭部MRI分別在3個醫療機構采集，不同檢查設備，場強和掃描序列參數不同，從而使定量方法產生一定的偏倚，而半定量方法受到的影響較小。此外，半定量方法也更適用于臨床實踐。最后，本研究對受試者職業、婚姻狀況、是否獨居，以及身高、體重、血壓、冠心病等影響認知功能的因素采集不完全，為保證樣本量，未在多因素線性逐步回歸模型中進行校正，也可能使研究結果有一定的偏倚。

綜上所述，在無癡呆和腦卒中病史的社區健康老年人群中，腦小血管病可能對認知功能的早期損害有潛在作用，腦室旁白質高信號和任意部位腦微出血是總體認知功能障礙的早期影像學標志物。

利益沖突無