近期單發皮質下梗死患者預后不良危險因素分析

袁野 吳波

近期單發皮質下梗死（RSSI）系指發生于顱內動脈單一深穿支供血區的缺血性卒中，主要位于基底節、丘腦、半卵圓中心、腦干等，通常認為是急性腦小血管病（CSVD）［1］。近期有研究采用全腦血管壁成像技術揭示了關于單發皮質下梗死的病因學機制，該技術同時顯示豆紋動脈的形態和大腦中動脈的斑塊之間的空間關系，提示豆紋動脈起源處大腦中動脈上壁斑塊與大腦中動脈癥狀側豆紋動脈的形態學改變密切相關，表明了斑塊的分布而非斑塊固有特征決定了單發皮質下梗死的發生，對于闡明單發皮質下梗死的腦卒中病因機制具有很大的作用［2］。腦白質高信號（WMH）在T2WI或FLAIR成像表現為對稱性分布的高信號改變，主要位于側腦室旁或腦深部皮質下，是腦小血管病的主要影像學標志物之一［3］，普遍存在于腦卒中患者，占64%~86%［4?5］。研究認為，腦白質高信號是缺血性卒中患者不良預后、死亡和腦卒中復發的預測因素，具有重要的臨床意義［6?7］。腦白質高信號分為腦室旁白質高信號（PWMH）和腦深部白質高信號（DWMH），前者指鄰近側腦室邊緣并向上延伸的病變，以及側腦室至白質距離≤10 mm區域的病變；后者指與側腦室邊緣分離的病變，與側腦室邊緣的距離無關［8］。有研究顯示，神經功能障礙與腦室旁白質高信號的相關性更強，而與腦深部白質高信號的相關性則較弱［9?10］，二者的病理生理學機制不同，腦深部白質高信號主要破壞短的神經纖維，腦室旁白質高信號則損傷長的神經纖維，進而阻礙腦卒中后神經可塑性。故推測腦白質高信號特別是病變分布是缺血性卒中預后不良、病死和復發的關鍵危險因素［9，11］，但其對近期單發皮質下梗死患者預后的影響尚無定論［12］。本研究對四川大學華西醫院近年診斷與治療的近期單發皮質下梗死患者預后不良危險因素進行篩查，以期及時發現并控制相關危險因素，避免神經功能惡化的發生與發展。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準（1）近期單發皮質下梗死定義為，①DWI呈高信號、表觀擴散系數（ADC）呈低信號，符合急性腦梗死的影像學表現。②皮質下病變位于基底節區、丘腦、半卵圓中心和腦干這4個典型區域。③病變單發［13］。（2）發病14 d內經DWI確認為新發梗死。（3）配合完成3個月隨訪。

2.排除標準（1）多發性腦梗死或皮質梗死。（2）不能配合完成DWI檢查或影像學資料質量差。（3）發病3個月時隨訪資料缺失。

3.一般資料選擇2018年6月至2019年12月在四川大學華西醫院神經內科住院治療的近期單發皮質下梗死患者共432例，其中，男性198例，女性234例；年齡25~93歲，中位年齡59（51，68）歲；發病至入院時間1~144 h，中位時間48（24，120）h；既往罹患高血壓占62.73%（271/432）、糖尿病占26.62%（115/432）、房顫占3.47%（15/432）、高脂血癥占3.01%（13/432），缺血性卒中病史［改良Rankin量表（mRS）評 分≤1］占9.95%（43/432），吸煙史 占39.12%（169/432）。入院時美國國立衛生研究院卒中 量 表（NIHSS）評 分0~36，中 位 評 分3（2，7）；TOAST分 型 大 動 脈粥 樣 硬 化型（LAA型）136例（31.48%），心源性栓塞型（CE型）30例（6.94%），小動脈閉塞型（SAO型）236例（54.63%），其他明確病因型（SOE型）11例（2.55%），不明原因型（SUE型）19例（4.40%）。梗 死 灶 位 于 基 底 節 區236例（54.63%，圖1），丘腦43例（9.95%，圖2），半卵圓中心135例（31.25%，圖3），腦干18例（4.17%，圖4）；梗死 灶 直 徑2.80~51.60 mm，中 位 值13.70（10.30，19.10）mm；梗死層面（DWI所示皮質下梗死累及層面，層厚5 mm）0~6層，中位值2（2，4）層。發病3個月時預后不良（mRS評分>2）329例（76.16%），預后良好（mRS評分≤2）103例（23.84%）。

圖1 位于基底節區的近期單發皮質下梗死的影像學表現1a橫斷面DWI 1b橫斷面FLAIR成像圖2位于丘腦的近期單發皮質下梗死的影像學表現2a橫斷面DWI 2b橫斷面FLAIR成像圖3位于半卵圓中心的近期單發皮質下梗死的影像學表現3a橫斷面DWI 3b橫斷面FLAIR成像圖4位于腦干的近期單發皮質下梗死的影像學表現4a橫斷面DWI 4b橫斷面FLAIR成像Figure 1 Imaging findings of RSSI in basal ganglia Axial DWI(Panel 1a).Axial FLAIR(Panel 1b).Figure 2 Imaging findings of RSSI in thalamus Axial DWI(Panel 2a).Axial FLAIR(Panel 2b).Figure 3 Imaging findings of RSSI in the centrum semiovale Axial DWI(Panel 3a).Axial FLAIR(Panel 3b).Figure 4 Imaging findings of RSSI in the brainstem Axial DWI(Panel 4a).Axial FLAIR(Panel 4b).

二、研究方法

1.頭部MRI檢查采用德國Siemens公司生產的MAGNETOM Trio 3.0T MRI掃 描 儀，32通 道頭 部線圈，掃描序列包括橫斷面T2WI?快速自旋回波（TSE）和T2WI?FLAIR成像、矢狀位T1WI?自旋回波序列（SE）和T2WI?梯度回波序列（GRE）、橫斷面DWI和ADC，其中橫斷面掃描層厚均為5 mm。

2.腦白質高信號評估根據病變部位分為腦室旁白質高信號和腦深部白質高信號，均采用修訂版Fazekas評分［14］。腦室旁白質高信號，0為無腦白質高信號；1為輕度腦白質高信號，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2為中度腦白質高信號，病變呈光滑暈圈；3為重度腦白質高信號，不規則病變延伸至腦深部白質。腦深部白質高信號，0為無腦深部白質高信號；1為輕度腦深部白質高信號，點狀病灶；2為中度腦深部白質高信號，病灶開始融合；3為重度腦深部白質高信號，病變大面積融合。兩部位的評分之和為總評分（0~6），總評分為0~3為輕度腦白質高信號，4~6為重度腦白質高信號。連續選取20例患者，由2位富有臨床經驗的神經內科醫師分別對其Fazekas總評分進行評估，各研究者之間的一致性（κ值）為0.969。

3.統計分析方法采用SPSS 22.0統計軟件和風銳統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗。近期單發皮質下梗死患者預后不良相關危險因素的篩查采用單因素和多因素前進法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），進一步采用Logistic回歸分析進行分層分析，評估近期單發皮質下梗死患者預后不良相關危險因素在不同人群中的穩定性。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

本組432例患者根據修訂版Fazekas評分分為輕度腦白質高信號組（輕度組，277例）和重度腦白質高信號組（重度組，155例）。重度組患者年齡（P=0.000）、高血壓比例（P=0.004）、缺血性卒中病史比例（P=0.007）、預后不良（mRS評分>2）比例（P=0.000）均高于輕度組，其余臨床資料組間差異無統計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 輕度組與重度組患者臨床資料的比較Table 1.Comparison of baseline characteristics of RSSI patients between mild WMH group and severe WMH group

單因素Logistic回歸分析顯示，年齡較大（P=0.007）、發病至入院時間較長（P=0.032）、入院時NIHSS評 分 較高（P=0.000）、TOAST分型為CE型（P=0.000）、梗死灶直徑較大（P=0.000）、梗死層面較多（P=0.005）、重度腦白質高信號（P=0.000）和腦深部白質高信號（P=0.011）是近期單發皮質下梗死患者預后不良的危險因素（表2，3）。根據納入與剔除變量標準將上述因素納入多因素Logistic回歸方程發現，年齡較大（OR=1.060，95%CI：1.028~1.093；P=0.000）、發病至入院時間較長（OR=1.005，95%CI：1.002~1.008；P=0.001）、入院時NIHSS評分較高（OR=1.109，95%CI：1.047~1.175；P=0.000）、梗死灶直徑較大（OR=1.077，95%CI：1.028~1.129；P=0.002）和重度腦白質高信號（OR=2.229，95%CI：1.082~4.591；P=0.030）是近期單發皮質下梗死患者預后不良的危險因素（表4）。

表2 近期單發皮質下梗死患者預后不良相關危險因素的變量賦值表Table 2.The variable assignment of related risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

表4 近期單發皮質下梗死患者預后不良相關危險因素的多因素前進法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate forward Logistic regression analysis of risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

腦白質高信號系腦小血管病的影像學標志物，本文進一步探討該危險因素在不同人群中的穩定性，分層分析結果顯示，在女性（OR=2.460，95%CI：1.120~5.360；P=0.024）、年齡>50歲（OR=1.890，95%CI：1.120~3.180；P=0.017）和 高 血 壓（OR=3.150，95%CI：1.230~8.100；P=0.017）患者中，重度腦白質高信號仍是近期單發皮質下梗死患者預后不良的危險因素，表明該危險因素在不同人群中穩定（圖5）。

圖5 重度腦白質高信號作為近期單發皮質下梗死患者預后不良危險因素在不同人群中穩定性的分層分析的森林圖Figure 5 Stratified analysis of the stability of severe WMH as a risk factor related to poor prognosis in patients with RSSI in different populations.

討 論

本研究結果顯示，年齡較大、發病至入院時間較長、入院時NIHSS評分較高、梗死灶直徑較大和重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）均為近期單發皮質下梗死患者預后不良的危險因素，其中重度腦白質高信號作為危險因素在女性、年齡>50歲和高血壓患者中是穩定的。既往研究顯示，腦白質高信號與缺血性卒中發病3個月時mRS評分相關，是預后不良的危險因素［15?16］，與本研究結果相一致。究其原因，可能與全身系統反應有關，如高凝狀態、血小板激活、炎癥反應以及不同腦白質高信號患者遺傳因素存有差異，均導致腦缺血加重。重度腦白質高信號患者腦灌注和腦血管反應性（CVR）降低，可能導致急性缺血性卒中預后更差［17］。此外，腦白質高信號患者腦網絡功能失調也可能是導致缺血性卒中預后不良的原因［18］。腦白質高信號由于脫髓鞘、軸突丟失和少突膠質細胞損傷致神經元連接性降低，可能導致遠端皮質區功能連接性降低，從而損傷神經元可塑性和抑制神經元可塑性恢復［19］。

表3 近期單發皮質下梗死患者預后不良相關危險因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

既往研究顯示，缺血性卒中功能預后與腦室旁白質高信號密切相關，而與腦深部白質高信號無明顯關聯性［10?11］。但本研究并未得出腦白質高信號部位是近期單發皮質下梗死預后不良危險因素的結論。究其原因，可能是由于神經功能改善通常持續>6個月，而本研究功能預后評估時間為發病3個月時，且未進行更長期的隨訪；此外，本研究樣本量較小，未對不同認知域進行評估，具有一定的局限性，因此，腦白質高信號部位是否是缺血性卒中預后的影響因素尚待進一步研究。

本研究進一步采用Logistic回歸分析進行分層分析，顯示重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）作為近期單發皮質下梗死患者的預后不良危險因素，在女性、年齡>50歲和既往有高血壓的人群中穩定，而在既往有糖尿病、房顫、高脂血癥、缺血性卒中病史和吸煙史的患者人群中不具有穩定性。推測其原因為，年齡越大、腦白質高信號病變程度越嚴重。縱向研究顯示，高齡是腦白質病變的危險因素，隨著年齡增長，腦白質高信號發病風險增加，患病率升高，與本研究結論一致，這是由于隨著年齡增長，腦血流自動調節能力降低、敏感性增加，更易發生腦白質病變［20］。糖尿病與腦白質病變和缺血性卒中預后之間的關系尚存爭議，既往研究顯示，糖尿病與腦白質高信號的發病機制密切相關［21］。但本研究并未得出重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）作為預后不良危險因素在糖尿病患者中的穩定性，因此尚待進一步驗證。高血壓是腦白質高信號的危險因素，腦室深部白質由穿支動脈供血，易受腦灌注的影響，高血壓患者顱內動脈粥樣硬化致腦低灌注，從而導致腦白質病變［22］；高血壓患者顱內動脈管壁增厚，腦血管反應性降低，也易導致腦白質病變；同時，高血壓使少突膠質細胞功能異常，引起廣泛脫髓鞘，亦與腦白質病變密切相關［23］；此外，高血壓還常伴顱內小血管變化，血管內皮細胞損傷，血?腦屏障破壞等。高血壓可以導致血管內皮細胞損傷和內皮下層纖維樣物質沉積，使中膜增厚、粥樣硬化斑塊形成，因此在高血壓人群中腦白質病變作為缺血性卒中預后不良的危險因素較為穩定。女性患者中，重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）作為近期單發皮質下梗死預后不良的危險因素也是穩定的，可能與不同性別，激素、危險因素、遺傳因素均存有差異相關，亦可能與女性腦卒中并發癥發生率更高相關，但尚缺乏有力證據［24］。

本研究分層分析還顯示，在既往有房顫和吸煙史的近期單發皮質下梗死患者中，重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）并非預后不良的危險因素。既往研究顯示，吸煙可以導致動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞，使腦血流自動調節失衡，與腦白質病變嚴重程度相關［25］。房顫患者心律不齊，心臟收縮強弱不等，影響血流動力學，使血流速度減慢，間接影響腦灌注，長期發展亦導致腦白質病變［24］。與本研究結果不符，究其原因，可能是由于本研究為回顧性研究且樣本量較小致選擇偏倚有關。

本研究的優勢在于，所納入患者為發病14天內經DWI確診并采用統一影像學評價標準的近期單發皮質下梗死，診斷明確、同質性強且既往相關研究較少，并收集大量基線臨床資料，資料相對完整。本研究亦存在一定的局限性，樣本量較小；未對梗死部位和損傷機制進行詳細評估；所納入患者均基于影像學標準，未結合臨床表現，可能存在一定偏倚；并非所有患者均進行24小時動態心電圖監測，有可能降低CE型比例，將來尚待設計更合理、樣本量更大的研究進一步得出明確的結論；此外，年齡、發病至入院時間、入院時NIHSS評分和梗死灶直徑作為非小血管病因，亦是近期單發皮質下梗死預后不良的危險因素，但本研究并未探討其在不同人群中的穩定性，也是不足之處，今后研究還應關注年齡、發病至入院時間、入院時NIHSS評分、梗死灶直徑等非小血管危險因素對預后的影響，從而更全面地預防預后不良的發生。

綜上所述，重度腦白質高信號（Fazekas評分4~6）是近期單發皮質下梗死患者發病3個月時預后不良的危險因素，且在女性、年齡>50歲和高血壓患者中具有穩定性。除腦白質病變外，年齡較大、發病至入院時間較長、入院時NIHSS評分較高、梗死灶直徑較大等亦是近期單發皮質下梗死預后不良相關危險因素，亦應引起足夠重視，以期早期預防相關危險因素，防止或延緩神經功能障礙的進展。

利益沖突無