自擬芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸治療潰瘍性結腸炎的臨床觀察

陳藝，王偉，曹志群

潰瘍性結腸炎為一種炎癥性腸病，易使胃腸道系統出現問題，嚴重者導致胃痙攣、腹瀉甚至直腸出血[1]。目前在亞洲和拉丁美洲國家潰瘍性結腸炎的發病率也在上升，各種因素可擾亂結腸的微生物生態系統，破壞上皮屏障，腸道微生物與免疫細胞相互作用，從而引發失控的炎性反應，加重腸道黏膜損傷[2]。潰瘍性結腸炎無法治愈，患者多以服用抗炎藥來控制病情，或者使用強效類固醇或免疫調節藥物來控制病情，疾病容易反復發作，遷延難愈[3]。大約15%的潰瘍性結腸炎患者通過手術切除大部分甚至全部結腸，從而使患者生活質量降低[4]。中醫認為本病屬于泄瀉范疇，患者久病傷脾，脾虛不能運化水液，困阻清陽，濕邪蘊滯發為本病，治療以健脾清熱化濕為主，近年來中醫內治法、外治法在治療潰瘍性結腸炎方面療效顯著[5-8]。因此，本研究觀察芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸治療潰瘍性結腸炎的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年9月—2021年6月山東中醫藥大學附屬醫院收治的潰瘍性結腸炎患者114例，按就診順序標號隨機分成觀察組和對照組，各57例。觀察組男32例，女25例；年齡30～75(51.18±10.64)歲；病程2～10(4.63±1.21)年；病變部位：右半結腸29例，左半結腸22例，全結腸6例。對照組男29例，女28例；年齡30～76(50.66±8.94)歲；病程1～10(4.79±1.38)年；病變部位：右半結腸19例，左半結腸30例，全結腸8例。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準[2019倫審第(049)號-KY]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)符合“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見”中潰瘍性結腸炎的相關診斷標準[9]；(2)符合“潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見(2017)”脾虛濕阻中醫證型診斷標準[10]。排除標準:(1)嚴重心腦血管病、血液性疾病、肝腎功能不全者；(2)患有結腸惡性腫瘤、腸梗阻、暴發性結腸炎、克羅恩病等；(3)對本次服用中西藥物過敏者；(4)患有內分泌系統疾病及精神疾病者。

1.3 治療方法 2組均給予西醫常規治療，注意飲食，調節情緒，美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司)每次0.5 g口服,每日3次。對照組另予中藥灌腸治療，中藥灌腸方組成：黃柏12 g，黃連9 g，薏苡仁30 g，青黛6 g，炒枳殼12 g，白芨9 g，紫花地丁24 g，苦參9 g，兒茶6 g，銀花炭18 g，木香9 g，當歸9 g，黃芪30 g，炒白術24 g，敗醬草18 g，炙甘草6 g。中藥濃煎100 ml,溫度39℃作用，先在肛周和灌腸管涂少許石蠟油潤滑，然后將灌腸管插入肛門，將已經配制好的中藥湯劑經過灌腸管滴入。每天睡前排便后灌腸1次，保留藥液1 h，治療2個月。觀察組在對照組基礎上給予芪仙苡醬湯治療，方劑組成：黃芪45 g，仙鶴草30 g，薏苡仁30 g，敗醬草18 g，桔梗12 g，烏梅9 g，當歸9 g，木香9 g，黃連9 g，紅藤24 g，椿白皮12 g，苦參9 g，地榆炭12 g，荊芥炭9 g，炒蒼術18 g，炒白術18 g，水煎服400 ml,分兩次早晚飯后溫服，治療2個月。中藥制作地點為山東中醫藥大學附屬醫院煎藥室。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 腸黏膜病變評分[10]：包括黏液膿血便、腹瀉便溏、腹脹腹痛、充血水腫、黏膜糜爛、潰瘍等共6項，依據程度分無、輕度、中度、重度，分別計0、2、4、6分，分數越高，黏膜病變越嚴重。

1.4.2 腸鏡檢查評分[11]、疾病活動指數評分[12]:腸鏡檢查評分采用修正的Baron標準，正常黏膜為0分；黏膜充血伴血管模糊為1分；黏膜接觸性出血為2分；黏膜自發性出血為3分；黏膜可見大小不等的潰瘍為4分，分數越高癥狀越嚴重。疾病活動指數評分即DAI評分，采用大便情況作為疾病活動度評價，大便性狀正常且潛血陰性計0分，軟便且潛血陰性計1分，軟便且潛血陽性計2分，腹瀉且潛血陽性計3分，腹瀉且血便計4分。

1.4.3 血清炎性指標檢測：治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml,離心取上層血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清C-反應蛋白(CRP)、白介素-12(IL-12)、IL-13水平。

1.4.4 血清miR-98-5p、miR-21-5p相對表達量檢測: 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血約5 ml，離心沉淀提取血清，采用Trizol法提取總RNA，用miR-98-5p、miR-21-5p逆轉錄引物進行逆轉錄，內參基因為U6，采用熒光定量PCR儀(美國Bio-Rad公司)進行擴增。使用超微量分光光度計測定樣品的OD值。使用2-ΔΔCt方法計算2項指標的相對表達水平。

1.4.5 不良反應記錄：記錄用藥期間的不良反應，包括惡心嘔吐、皮疹、面色潮紅等。

1.5 療效評價標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[13]綜合療效判斷標準：顯效，臨床癥狀消失，結腸鏡復查黏膜正常，且停藥或僅用維持量藥物，觀察3個月無復發；有效，臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查黏膜有輕度炎性反應及假息肉的形成；無效，臨床癥狀及內鏡檢查均無改善?？傆行?(有效+顯效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2個月后觀察組總有效率為89.47%，高于對照組的75.44%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 對照組和觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后腸黏膜病變評分比較 2組治療前腸黏膜病變評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，2組治療后腸黏膜病變評分較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 對照組和觀察組治療前后腸黏膜病變評分比較分)

2.3 2組治療前后腸鏡檢查評分及疾病活動指數評分比較 2組治療前腸鏡檢查評分及疾病活動指數評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后腸鏡檢查評分及疾病活動指數評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 對照組和觀察組治療前后腸鏡檢查評分及疾病活動指數評分比較分)

2.4 2組治療前后血清炎性因子水平比較 2組治療前血清CRP、IL-12、IL-13水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后血清上述指標水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 對照組和觀察組治療前后血清炎性指標水平比較

2.5 2組治療前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相對表達量比較 2組治療前血清miR-98-5p、miR-21-5p水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后血清miR-98-5p、miR-21-5p水平較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 對照組和觀察組治療前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相對表達量比較

2.6 2組不良反應比較 觀察組患者出現惡心嘔吐3例，不良反應發生率為5.26%;對照組出現皮疹1例，面色潮紅1例，不良反應發生率為3.51%;2組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.209,P=0.647)。

3 討 論

潰瘍性結腸炎屬于中醫泄瀉、痢疾病范疇，本病多因久病傷及脾胃，脾胃虛弱不能運化水濕，脾虛濕盛發為本病，加之脾胃不能運行氣血，氣虛則血瘀，濕邪化生痰濁，邪蘊腸腑，阻滯腸絡，氣血凝滯，發為本病，治療以健脾滲濕為主，佐以活血化瘀祛濁。本研究對照組采用中藥灌腸方進行治療，方中黃柏、黃連、苦參可清熱燥濕，黃連合銀花炭可發揮止痢之功，薏苡仁利水滲濕，配合白術、木香益氣健脾，切中病機；青黛、白芨、兒茶、黃芪可直接作用于腸道黏膜，發揮生肌斂瘡之功；紫花地丁、敗醬草清熱解毒，祛除腸道熱邪，配合當歸、枳殼促進腸道氣血正常運行；炙甘草既可調和諸藥，又可益氣和中，保護腸道黏膜。研究組加用芪仙苡醬湯治療，方中黃芪、白術益氣健脾，蒼術燥濕和胃，配合薏苡仁促進脾胃氣血正常運行，運化脾胃濕邪；地榆炭、荊芥炭、仙鶴草寧絡止血，保護受損的腸絡黏膜，修復腸道；烏梅、椿白皮可收斂護膜，保護腸道；黃連、苦參、敗醬草清熱燥濕解毒，祛除脾胃及腸道濕邪，濕邪去而氣血生，配合當歸、木香使氣血正常運行，促進脾胃升清及腸道通腑，發揮升清降濁之功，保護脾胃及大腸黏膜；桔梗宣肺氣以通腑，通利腸道；紅藤活血通絡、敗毒散瘀，進一步清利腸道，保護大腸。諸藥共用發揮益氣健脾、清熱燥濕、收斂護膜之功。

本研究結果發現，芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸可改善患者臨床癥狀，降低腸道黏膜評分、腸鏡檢查評分及疾病活動指數評分，一方面因為中醫灌腸治療可直接作用于病變部位，迅速滲透于腸道黏膜，發揮清熱燥濕解毒、寧絡止血、收斂護膜之功，體現中醫外治優勢，同時中藥內服可從整體調整機體狀態，益氣健脾，祛除脾胃濕邪，促進腸絡氣血正常運行，恢復升清降濁之功，減輕患者黏液膿血便,腹瀉便溏,腹脹腹痛,黏膜的糜爛、潰瘍等癥狀，保護黏膜。另一方面，現代藥理學研究發現，黃芪有效成分黃芪甲苷Ⅳ可明顯改善腸道病變,其作用機制與減輕炎性反應、提高腸道黏膜屏障密切相關[14]；CRP、IL-12、IL-13作為炎性指標進行研究發現，芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸可降低血清炎性因子水平，與其中藥有效成分發揮抗氧化應激反應、減輕炎性反應密切相關。仙鶴草有效成分甲醇提取物可減弱被激活的巨噬細胞,抑制一氧化氮酶合成減少一氧化氮釋放,發揮抗炎作用；同時其黃酮類化合物可清除氧合自由基，減輕炎性反應損傷，發揮抗氧化應激作用[15]。薏苡仁有效成分多酚類物質能夠降低糖脂代謝，降低血清膽固醇和氧化應激指標水平，抑制過氧化物生成，可減輕炎性反應，對腸道黏膜有保護作用[16]。敗醬草可治療腸炎, 對黏膜及胃腸道有雙向調節作用，可增強白細胞的吞噬能力, 促進抗體形成，達到抗炎、抗菌的治療目的[17]。

miRNA是長度為19～24個核苷酸的小型非編碼RNA，可與mRNA序列的 3'-非翻譯區 (3'-UTR) 結合以調節其靶基因的表達。目前，多項研究表明，多種miRNAs與潰瘍性結腸炎的發生過程密切相關[18-19]，表明miRNAs可能是潰瘍性結腸炎的治療靶點，miR-21-5p可能促進腸道炎性反應的發生和發展,潰瘍性結腸炎患者中 miR-21-5p 水平升高，miR-21-5p上調可能是由其靶標STAT3引起的，STAT3在潰瘍性結腸炎患者中上調，并且STAT3表達隨著病情嚴重程度的增加而增加，降低STAT3的轉錄水平，可緩解患者結腸的炎性反應狀態[20]。miR-98-5p可直接誘導M1 巨噬細胞極化為M2巨噬細胞極化，緩解潰瘍性結腸炎患者的癥狀，且IL-10被預測和驗證為 miR-98-5p的靶點，多種lncRNA對miRNA具有海綿吸附作用，從而參與靶基因表達的調控，miR-98-5p 可以直接靶向IL-10，而lncRNA MEG3對 IL-10表達為正調控[21]。潰瘍性結腸炎患者miR-98-5p水平升高，降低miR-98-5p的表達可以減輕炎癥性腸病的癥狀，lncRNA MEG3升高抑制了 miR-98-5p 表達的上調，并通過miR-98-5p促進了 IL-10 的表達，lncRNA MEG3可能通過上調miR-98-5p-海綿狀IL-10表達減輕潰瘍性結腸炎癥狀[22]。本研究結果證實，芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表達，降低炎性反應。

綜上，芪仙苡醬湯聯合中藥灌腸可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表達，降低血清炎性指標水平，改善泄瀉、腹痛、黏血便等臨床癥狀，保護腸道黏膜，充分發揮中醫內外治結合優勢，臨床療效顯著。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳藝：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，進行統計學分析；王偉：提出研究思路，分析試驗數據，資料搜集整理；曹志群：提出研究思路，論文修改，論文審核