繼發于Castleman病的閉塞性細支氣管炎治療研究進展

魏政洪綜述 陳香麗審校

Castleman病(Castleman disease，CD)是一種罕見的異質性慢性淋巴組織增殖性疾病，又稱巨大淋巴結增生癥，以無痛性淋巴結腫大為主要臨床表現；根據病變范圍分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)，UCD以單個淋巴結或局部淋巴結腫大為主，MCD則涉及全身多個淋巴結區域；根據組織病理學分為透明血管型(HV)、漿細胞型(PC)及混合型(MIX)[1]。CD可有多種并發癥，如副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus,PNP)、腎臟并發癥、漿膜腔積液、閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)、自身免疫性溶血性貧血等[2-3]。其中，PNP和/或BO是影響患者生存的獨立預后不良因素[3-4]，以HV型的UCD多見。

BO是由多種因素引起的細支氣管炎性損傷所致的慢性氣流阻塞性肺病，臨床表現主要為慢性持續性咳喘、呼吸困難等[5-6]。BO的肺部病變常難以逆轉，CD患者一旦并發BO，將嚴重影響預后，即使在手術完全切除CD腫瘤的情況下，BO仍常持續進展至呼吸衰竭而致命；據相關研究顯示，CD引起的BO患者病死率為48%～85%,中位總生存時間為 36個月[4,7-8]。BO的治療方法因病因而異，CD本身發病率低，繼發于CD的BO病例罕見，文獻報道以少數病例系列報道和個案報道為主，目前國內外均無統一有效的治療方案，現總結國內外關于該類疾病的相關文獻報道，就CD合并BO患者的治療方法研究進展綜述如下。

1 CD引起BO的發病機制

CD并發BO絕大多數在已經合并PNP的基礎上發生， PNP是一種與腫瘤相關的以全身皮膚和黏膜潰瘍或糜爛為特征的自身免疫性大皰性疾病，是CD患者最常見的并發癥，BO被認為是PNP累及呼吸系統的表現，但也有少數CD合并BO的患者，病程中未出現PNP[9-10]。研究發現，CD引起PNP和BO的發病原因可能與CD腫瘤細胞分泌的上皮細胞自身抗體有關,在該類患者支氣管活檢標本中可觀察到IgG和補體在支氣管上皮細胞的細胞間隙和基底膜區呈線性沉積[3，9];但CD引起BO的發病機制除支氣管上皮細胞自身抗體外，還有其他免疫損傷機制參與，如CD8+T淋巴細胞介導的細胞毒作用可能發揮著重要作用。Sano等[11]對CD合并BO的患者尸檢報道顯示，在病變支氣管管壁浸潤的炎性細胞大多數為CD8+T淋巴細胞。目前，關于CD引起BO發病機制的研究少，局限于患者的活檢或尸檢結果，尚不清楚BO的發病過程中起主導作用的是哪些細胞或細胞因子，但可以確定的是與CD引起的自身免疫紊亂有著密不可分的關系。

2 CD原發腫瘤的治療

臨床上引起BO的CD類型大多數為單中心型，一項單中心研究顯示[3]，114例CD患者中合并BO 10例，其中9例繼發于UCD，1例繼發于MCD。UCD表現為良性，手術切除病灶是UCD的最佳治療方法，總體有效率大于90%，沒有并發癥的患者術后多數可以痊愈，獲得長期生存，若存在手術禁忌證，也可考慮放化療或血管栓塞等減瘤治療[12-13]。MCD常涉及全身多個系統的損害，除BO外，還同時有多種并發癥，需要全身化療及靶向藥物等綜合治療[1]。本文主要討論繼發于UCD的BO患者。

CD腫瘤作為導致BO氣道炎性反應的原發病因，腫瘤病灶的及時去除是控制疾病進展的首要關鍵步驟，未及時去除腫瘤病灶的合并BO的CD患者，病情常迅速進展至危重，對各種藥物治療反應不佳[14-16]。王政等[16]報道的病例CD病灶未完全切除，后患者出現進行性加重的咳嗽、咯痰、呼吸困難癥狀，部分切除CD腫瘤10余年后出現了嚴重BO，最終患者氧療暫時維持，等待肺移植。

3 BO的藥物治療

BO在CD術后持續存在并逐漸加重，術后藥物維持治療的關鍵是防止或盡量延緩肺部病變進展，避免不良預后。不同病因繼發BO最主要的區別是氣道炎性反應發生過程不同，炎性反應損傷后組織異常修復引起小氣道周圍纖維化及瘢痕形成是BO肺部病變的共同通路[5-6，11,17]。臨床上治療繼發于CD的BO病例時，有時也參考其他病因所致BO的治療方法，如研究較多的繼發于造血干細胞移植(HSCT)、肺移植和感染的BO。目前對于CD并發BO的患者，臨床上主要經驗性地應用各種免疫抑制劑、免疫調節劑、靶向藥物、吸入糖皮質激素及支氣管擴張劑等藥物治療，療效各異。

3.1 傳統的糖皮質激素及免疫抑制劑 CD引起BO發生與氣道過度炎性反應有關，具有抗炎作用的糖皮質激素和免疫抑制劑是治療CD合并BO患者較為傳統和基礎的藥物。早期學者們陸續報道的案例，術后大多采用口服小劑量糖皮質激素和/或環孢素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。但未聯合免疫調節或靶向藥物時，單純糖皮質激素及免疫抑制劑效果不佳，絕大多數病例并未觀察到患者呼吸系統癥狀及肺功能的明顯改善，延緩疾病進展的療效有限，病情常仍進行性加重至呼吸衰竭甚至死亡[8，10，18-19]。Zhang等[18]報道了2例應用潑尼松(30 mg/d)治療的CD合并BO的患者，隨訪期間肺功能均未見改善；Daneshpazhooh等[19]報道1例10歲女孩，術后使用潑尼松(50 mg/d)和硫唑嘌呤(75 mg/d)治療，皮膚黏膜癥狀減輕，但對BO無效，數月后患兒死于呼吸衰竭。

3.2 免疫調節劑 近年來，具有免疫調節作用的阿奇霉素、沙利度胺開始嘗試應用于CD合并BO的患者，總體療效優于既往傳統的糖皮質激素及免疫抑制劑，有利于維持患者的肺功能穩定，改善患者預后。

3.2.1 阿奇霉素：大環內酯類抗生素阿奇霉素具有抗炎和免疫調節作用，可減少多種細胞因子分泌(包括IL-8、IL-6、TNF等)，抑制中性粒細胞活性，同時長期應用阿奇霉素可預防肺部感染，長期小劑量口服阿奇霉素在移植后BO和感染后BO中的療效已經得到肯定，可改善患者肺功能[20-22]。不斷有學者借鑒移植后及感染后BO的治療經驗，嘗試應用阿奇霉素治療CD合并BO患者，目前文獻報道的病例療效也較為理想[23-25]。牟向東等[25]報道的病例術后應用潑尼松(30 mg/d)、阿奇霉素(0.25 g，隔日1次)、布地奈德/福莫特羅(信必可，2吸，每日2次 )和塞托溴銨吸入劑(思利華，1吸，每日1次 )治療，1個月后復 查 肺 功 能 ，FEV1%預測值由原來的28%升至36%，1年后停用阿奇霉素，信必可和思利華維持治療，隨訪2年，患者病情維持穩定。一項關于HSCT后BO的多中心研究顯示[21]，氟替卡松、阿奇霉素、孟魯司特方案(FAM方案)可有效阻止HSCT后新發BO患者肺功能惡化。Raza等[23]借鑒上述FAM方案治療2例術后CD合并BO患者，1例觀察到肺功能改善，病情維持穩定；另1例初期也取得良好的療效，但后因難以忍受的肌肉酸痛不良反應而停用阿奇霉素，停阿奇霉素后病情惡化，這2例患者的治療經過也說明，若無嚴重不良反應，應用阿奇霉素對BO病情有效。關于阿奇霉素的使用方法，應用于移植后BO時，一般為250 mg/d，每周連服3 d或隔日口服，治療CD合并BO時，也大多參考上述使用方法。

3.2.2 沙利度胺：沙利度胺具有強大的抗炎和免疫調節作用，可抑制多種細胞因子(包括TNF-α,VEGF、IL-6、IL-1、IL-12、IL-10和IFN-γ等)[26]。研究顯示，沙利度胺治療MCD和PNP時顯示出良好的治療效果， Wang 等[14]報道了應用沙利度胺治療14例PNP患者的研究，其中5例為CD合并BO及PNP的患者，有4例長期應用小劑量沙利度胺(50～100 mg/d)維持治療(病情較重者適當聯合小劑量糖皮質激素)，患者病情長期穩定，無嚴重進展；另外1例因PNP的皮膚黏膜病變較重死于敗血癥。甄俊峰等[7]報道的病例應用強的松(60 mg/d)、環磷酰胺(200 mg 隔日1次 )、沙利度胺(50 mg/d)治療1個月后，肺功能也有所好轉。但也有文獻報道，聯合應用沙利度胺治療CD合并BO患者效果并不明顯[27-28]。張筱嫻等[27]報道胸部受累的CD病例中，合并BO的5例患者術后給予糖皮質激素、沙利度胺、嗎替麥考酚酯等治療，肺部癥狀仍進行性加重，但5例患者隨訪期間均未出現死亡。目前未見應用沙利度胺治療其他類型BO的文獻報道，在應用于CD合并BO的病例時，沙利度胺的免疫調節和抗炎作用對BO病情的穩定可能會起到一定的作用。

3.3 抗體液免疫治療 靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可中和致病的自身抗體，并可發揮抗炎作用；利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，可減少成熟B細胞從而抑制自身抗體的產生；血漿置換有利于血液內致病物質的清除。IVIG、利妥昔單抗、血漿置換均利于糾正體液免疫紊亂，應用于PNP時反應良好，治療CD合并BO時，有助于緩解BO臨床癥狀，但BO發病機制涉及多種免疫紊亂，目前尚不能確定抗體液免疫可改善預后。

多項研究顯示，術中及術后合理使用 IVIG 治療有助于減輕BO癥狀[3,29-30]，CD術后才出現BO癥狀的病例并不少見，并且可在術后短時間內出現，術前既有BO者，術后BO癥狀常明顯加重，推測這可能與手術創傷應激及手術過程中CD腫瘤破壞過多的自身抗體釋放入血有關。Wang等[29]的研究包含了7例UCD合并BO患者，其中術前及術中應用IVIG 4例，未應用IVIG 3例，研究發現應用IVIG者呼吸困難癥狀較輕，且未應用IVIG 的3例術后呼吸系統癥狀進展更快，但并未觀察到應用IVIG可改變預后。

利妥昔單抗、血漿置換治療CD合并BO的報道較少，目前報道的病例常見應用于疾病嚴重期，但對病情控制效果有限[8,14,31]。Han等[8]報道了1例13歲的CD病例，術后口服甲強龍聯合吸入皮質類固醇和支氣管擴張劑治療BO，效果不佳，后加用利妥昔單抗和托珠單抗治療，并給予血漿置換，肺功能仍進一步惡化。Okahashi等[31]報道的病例術后接受了激素沖擊、環孢素、IVIG和血漿置換強化治療，效果不佳，1年后患者死于呼吸衰竭。

3.4 IL-6單抗(西妥昔單抗)或IL-6受體單抗(托珠單抗) IL-6被證實與CD及PNP的發病機制有關，西妥昔單抗和托珠單抗被用于治療CD及PNP患者[1,9]；有學者嘗試針對IL-6信號通路治療CD合并BO患者，但目前報道應用西妥昔單抗或托珠單抗的病例暫未見有效[8,32]。Gu等[32]報道了2例CD合并PNP患者，術前未合并BO，無呼吸困難癥狀，術后給予潑尼松、IVIG、托珠單抗治療PNP，皮膚黏膜病變好轉，但2個病例分別于應用6周期和10周期托珠單抗后出現呼吸困難，后診斷為BO；這2例BO發生于應用托珠單抗后，說明托珠單抗也不能預防BO發生。抗IL-6靶向治療對PNP及CD效果理想，但對CD繼發的BO是否也有效，還需更多的研究。

3.5 支氣管擴張劑和吸入糖皮質激素的對癥支持治療 研究顯示，支氣管擴張劑和糖皮質激素具有協同作用，二者同時使用時糖皮質激素抗炎作用和舒張劑擴張作用均增強。Bergeron等[33]對HSCT后繼發BO的臨床試驗顯示，布地奈德/福莫特羅聯合療法可顯著提高HSCT后BO患者FEV1，改善肺功能情況。在治療CD合并BO時，對于喘息、呼吸困難癥狀嚴重的患者，應用支氣管舒張劑和吸入糖皮質激素是緩解癥狀的重要輔助治療手段。

3.6 中藥治療 近年來，多項研究報道，中草藥辨證治療兒童 BO可取得良好療效，目前中醫公認治療兒童BO原則為：開肺通閉，分證論治，治療方法以健脾補肺、化痰祛瘀、止咳為主[34-35]。兒童BO以感染和移植后BO多見，目前尚未見中草藥治療CD合并BO的文獻報道，CD合并BO的病例中不乏兒童患者[8]，后續學者可以借鑒中藥治療BO的經驗，中醫藥治療或許也能為CD合并BO患兒帶來獲益。

4 肺移植

CD合并BO患者行肺移植的詳細文獻報道目前僅見1例，Chin 等[36]報道了1例肺移植成功的14歲CD合并BO男性患者，CD切除術后經一系列抑制免疫、抗炎等治療，病情仍持續惡化至呼吸衰竭，后行肺移植，移植后4個月未見排異和 BO復發，肺功能較前明顯好轉。肺移植是BO患者終末期的選擇，但肺移植術后本身就可能會出現BO并發癥，這類患者行肺移植的效果及安全性如何，目前尚無定論。

5 小 結

總之，關于繼發于CD的BO患者治療，及時去除CD腫瘤是首要關鍵步驟；單純糖皮質激素和免疫抑制劑對于BO的效果不佳；針對IL-6信號通路治療目前也未見有效；聯合抗體液免疫治療，如IVIG、利妥昔單抗可能有利于呼吸系統癥狀的緩解；具有免疫調節作用的阿奇霉素、沙利度胺對部分患者有效，可改善預后，可能是未來CD合并BO患者治療的方向,對于兒童患者也可以嘗試中醫藥治療。目前治療CD合并BO方法大多基于經驗或既往的病例報道，還需進一步深入研究并積累更多的臨床病例資料，探索有效的治療手段。